Chemoimmuntherapie verbessert Überleben bei PD-L1-hohem NSCLC; Chronotherapie-Studie zurückgezogen
Eine Meta-Analyse von 24 Studien ergab, dass eine Chemoimmuntherapie das Überleben bei fortgeschrittenem NSCLC mit hoher PD-L1-Expression verbesserte. Die Anwendung von PPI und Antibiotika wurde mit schlechteren Ergebnissen unter Durvalumab in Verbindung gebracht, und eine Chronotherapie-Studie wurde zurückgezogen.
Einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von 24 randomisierten klinischen Phase-3-Studien mit mehr als 5.500 Patienten zufolge war eine Erstlinien-Chemoimmuntherapie bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hoher PD-L1-Expression (≥50 %) im Vergleich zu einer PD-(L)1-Inhibitor-Monotherapie mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben verbunden. In einer separaten Entwicklung wurde eine randomisierte Phase-3-Studie zur Chrono-Immunchemotherapie bei NSCLC aus Nature Medicine zurückgezogen, nachdem die Herausgeber das Vertrauen in die Integrität der Ergebnisse verloren hatten.
Die in JAMA Oncology veröffentlichte Meta-Analyse ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,3 Monaten mit Chemoimmuntherapie gegenüber 6,8 Monaten mit alleiniger Immuntherapie (Hazard Ratio [HR] 0,67) und ein Gesamtüberleben von 29,2 gegenüber 19,8 Monaten (HR 0,74). Die Vorteile blieben über mehrere analytische Methoden hinweg bestehen, einschließlich rekonstruierter individueller Patientendaten und Sensitivitätsanalysen mit langfristiger Nachbeobachtung. Die Ergebnisse waren unabhängig vom analytischen Ansatz konsistent, was auf einen robusten Vorteil der Chemoimmuntherapie in dieser Population hindeutet. Allerdings waren behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und Therapieabbruchraten unter der Chemoimmuntherapie höher. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Erstlinien-Kombinations-Chemoimmuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und hoher PD-L1-Expression einen größeren klinischen Nutzen bieten könnte als eine Immuntherapie-Monotherapie, vorbehaltlich der Ergebnisse direkter Vergleichsstudien.
Eine Post-hoc-Analyse der PACIFIC-Studie bei NSCLC im Stadium III ergab, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern oder Antibiotika bei Patienten, die Durvalumab erhielten, mit schlechteren Ergebnissen verbunden war, nicht jedoch bei Patienten unter Placebo. Dies deutet darauf hin, dass diese häufig eingesetzten Medikamente den Nutzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren abschwächen könnten.
Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von 10 randomisierten kontrollierten Studien mit 3.081 Patienten untersuchte die erneute Gabe von PD-(L)1-Inhibitoren (Rechallenge) bei fortgeschrittenem NSCLC, das zuvor mit Immuntherapie behandelt worden war. Die Rechallenge erbrachte bescheidene Vorteile beim Gesamtüberleben (HR 0,91) und beim progressionsfreien Überleben (HR 0,89), ohne Verbesserung der objektiven Ansprechrate. Bei primärer Resistenz wurde kein Nutzen beobachtet, während Patienten mit erworbener Resistenz eher zu profitieren schienen (Gesamtüberleben HR 0,86). Die Analyse zeigte, dass der Resistenzphänotyp eine Rolle spielt.
Real-World-Daten aus der I-STOP-Studie mit 173 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die nach mindestens 24 Monaten einer PD-1/PD-L1-Monotherapie eine Krankheitskontrolle erreicht hatten, zeigten keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Beendigung und Fortsetzung der Behandlung (HR 1,22; 95 %-KI 0,50–2,95; p=0,66), obwohl das Progressionsrisiko nach Beendigung höher war (HR 2,16; 95 %-KI 1,04–4,48; p=0,035). Zu den Untergruppen mit höherem Risiko bei Beendigung gehörten Patienten mit PD-L1 ≤50 %, Hirnmetastasen, ECOG-Performance-Status ≥1 und KRAS-Mutationen. Eine erneute ICI-Behandlung (Rechallenge) war wirksam und erzielte bei Patienten mit Rezidiv eine Ansprechrate von 62,5 %; späte immunbedingte unerwünschte Ereignisse Grad 3–4 waren selten (3,5 %).
Die Rücknahmeerklärung für die Studie zur Chrono-Immunchemotherapie, die ursprünglich in Nature Medicine veröffentlicht worden war, besagt, dass die Herausgeber kein Vertrauen mehr in die Integrität der Ergebnisse haben. Zu den Bedenken gehörten erhebliche Änderungen an der Studienregistrierung auf ClinicalTrials.gov (NCT05549037); Schlüsselelemente wie Endpunkte, Einschlusskriterien, Stichprobengröße und Studiendesign wurden inkonsistent berichtet und im Laufe der Zeit modifiziert. Darüber hinaus war die übersetzte Version des Studienprotokolls auf 2022 datiert, enthielt jedoch Verweise auf Studien, die 2023 und 2024 veröffentlicht wurden. Weitere Diskrepanzen wurden zwischen dem ursprünglichen chinesischen Protokoll und den übersetzten Versionen festgestellt. Es gab zudem Bedenken hinsichtlich unerwarteter Datenmuster, darunter die Form der Kurve des progressionsfreien Überlebens, das Fehlen von Zensierungen im ersten Jahr, das Fehlen unerwünschter Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, sowie ähnliche Raten immunbedingter unerwünschter Ereignisse in beiden Behandlungsarmen trotz Unterschieden in der therapeutischen Wirksamkeit. Die Quelldaten zeigten, dass die Randomisierung bei fast allen Patienten am Tag der Behandlung durchgeführt wurde; zudem gab es Abweichungen von den festen Bildgebungszeitplänen aufgrund COVID-19-bedingter Verzögerungen, was auf eine unzureichende Einhaltung der standardmäßigen RECIST-Zeitempfehlungen hindeutet.