スクリーニングによりCandida albicansに対する新規抗真菌活性を有する4種の化合物を特定
20,000化合物のハイスループットスクリーニングにより、Candida albicansに対する新規抗真菌活性を有する4種の化合物が特定された。なかでもZ56842335はGalleria mellonellaモデルで感染を排除し、鉄・銅・亜鉛によって活性が弱まる金属依存的な作用機序を示した。
日和見真菌病原体であるCandida albicansに対する20,000化合物のハイスループットスクリーニングにより、新規の抗真菌活性を有する有望な4種の化合物、Z1199266541、Z1024453766、Z56842335、Z126932704が特定された。候補の中では、Z56842335がリード化合物として浮上し、Galleria mellonella感染モデルにおいてCandida albicansによる感染を効果的に排除した。
これらの化合物は、活性スペクトル、fluconazole耐性分離株（CaCi-17）に対する有効性、併用治療における有効性を評価するためにin vitroで特性解析が行われ、その後、Galleria mellonella感染モデルでin vivo評価が実施された。作用機序の解析により、Z56842335の抗真菌活性は鉄、銅、亜鉛の補充によって軽減されることが明らかとなり、金属依存的な作用機序が示唆された。
見かけ上の金属結合能を有するにもかかわらず、Z56842335は狭い活性スペクトルを示し、標的はC. albicansと、より限定的にはC. dubliniensisのみにとどまった。この選択性は、金属の利用可能性に加え、金属獲得能、細胞内金属緩衝、あるいは化合物の取り込みや蓄積の差異といった種特異的因子も感受性に寄与している可能性を示している。
真菌感染症は世界的に拡大する健康上の懸念となっており、有効な抗真菌治療の乏しさと薬剤耐性の急速な増加によって、その深刻さは増している。真菌とヒト宿主がともに真核生物としての生物学を共有しているため、新規治療法の開発は困難であり、選択的な分子標的が制限されることに加え、宿主毒性や静真菌的活性といった問題の一因にもなっている。