体系的手法により分子糊型タンパク質分解薬を大規模に発見

CeMM、AITHYRA、Scripps Research Instituteの研究者らは、タンパク質分解を誘導する化合物を大規模に探索する体系的手法を開発し、特定の侵攻性白血病などの疾患に対する治療法へ向けた強力な新たな道筋を示した。このアプローチは2026年2月16日付でNature Chemical Biologyに掲載され、分子糊（molecular glue）の同定を、偶然性に依存した過程から体系的なワークフローへと変革する。

多くの疾患は、従来の薬剤では阻害が困難、あるいは不可能なタンパク質によって駆動されている。そこで、活性を阻害する代わりに、細胞自身の分解機構を利用してこれらのタンパク質を細胞内から完全に除去するという新興の治療戦略が注目されている。細胞は厳密に制御された廃棄・リサイクルシステムを通じて、常にタンパク質を監視し再利用している。不要となったタンパク質は標識され、特殊な細胞内機構によって分解される。

この戦略は、いわゆる分子糊（molecular glue）に依拠する。分子糊とは、本来は結合しないタンパク質同士の相互作用を誘導する低分子である。疾患原因タンパク質を細胞の分解酵素と接触させることができれば、細胞自身によって選択的に排除される。しかしこれまで、分子糊の多くは偶然に発見されてきたため、治療への幅広い応用が制限されていた。

AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial IntelligenceのScientific Directorであり、オーストリア・ウィーンのCeMM Research Center for Molecular MedicineのAdjunct Principal InvestigatorでもあるGeorg Winterのチームと、米国カリフォルニア州ラホヤのScripps Research InstituteのAssociate ProfessorであるMichael Erbのチームが開発した新手法は、この限界に対処する。標的タンパク質にすでに結合する低分子を出発点として、研究者らは異なる分子ビルディングブロックを系統的に付加することで、数千種類の化学的バリアントを作製した。各バリアントはタンパク質表面の形状をわずかに変化させ、新たなタンパク質間相互作用を可能にし得る。

重要なのは、これらの化合物を精製前の段階で、標的タンパク質が分解されているかどうかを報告する高感度アッセイを用い、生細胞内で直接スクリーニングした点である。これにより、広大な化学空間から活性化合物を迅速に同定できた。このアプローチはハイスループット化学と細胞内での機能評価を組み合わせ、これまで非現実的だった規模で化学多様性を探索しつつ、どの化合物が望ましい生物学的効果を示すかを直ちに確認できる。

概念実証として、研究者らは特定の急性白血病の一部で中心的役割を担うタンパク質であるENLに着目した。数千種の化合物を試験した結果、白血病細胞においてENLの分解を効率的かつ選択的に引き起こす分子を同定した。

追加解析では、この化合物が主としてENLおよび同タンパク質により制御される下流の遺伝子プログラムに影響し、ENL依存性白血病細胞の増殖を大幅に低下させることが示された。また、分子糊に特徴的な協調的機序を介して作用することも明らかになった。すなわち、すべての相互作用パートナーに強固に結合するのではなく、まずENLに結合し、その後、新たな相互作用面を形成して細胞性ユビキチンリガーゼをリクルートし、ENLに分解の標識を付与する。

この協調的な作用様式こそが、分子糊を強力かつ選択的なものにしている。化合物は適切な分子環境でのみ活性化するため、望ましくない作用の抑制にもつながる。

ENLという具体例にとどまらず、本研究は広く適用可能な発見戦略を示している。ハイスループット化学と細胞内機能スクリーニングを組み合わせることで、分子糊の同定を偶然性に依存する過程から体系的ワークフローへと転換できることが示された。目的は、近接誘導型薬剤（proximity-inducing drugs）を合理的かつスケーラブルに見いだせるようにし、従来は創薬困難（undruggable）と考えられてきたタンパク質に対して、全く新しい治療機会を切り開くことである。