Le criblage identifie quatre composés dotés d’une nouvelle activité antifongique contre Candida albicans

Le criblage à haut débit de 20 000 composés contre le pathogène fongique opportuniste Candida albicans a permis d’identifier quatre composés prometteurs présentant une nouvelle activité antifongique : Z1199266541, Z1024453766, Z56842335 et Z126932704. Parmi les candidats, Z56842335 s’est imposé comme le composé chef de file, éliminant efficacement l’infection causée par Candida albicans dans un modèle d’infection à Galleria mellonella.

Les composés ont été caractérisés in vitro afin d’évaluer leur spectre d’activité, leur efficacité contre un isolat résistant au fluconazole (CaCi-17), ainsi que leur efficacité dans des traitements combinés, avant une évaluation in vivo dans un modèle d’infection à Galleria mellonella. Les analyses mécanistiques ont révélé que l’activité antifongique de Z56842335 est atténuée par une supplémentation en fer, en cuivre et en zinc, ce qui indique un mode d’action dépendant des métaux.

Malgré sa capacité apparente à lier les métaux, Z56842335 présente un spectre d’activité étroit, ne ciblant que C. albicans et, dans une moindre mesure, C. dubliniensis. Cette sélectivité suggère qu’en plus de la disponibilité des métaux, des facteurs propres à l’espèce, tels que des différences dans l’acquisition des métaux, le tamponnement intracellulaire des métaux, ou encore l’absorption ou l’accumulation du composé, peuvent contribuer à la sensibilité.

Les infections fongiques représentent un problème de santé mondial croissant, aggravé par la rareté des traitements antifongiques efficaces et par l’augmentation rapide de la résistance aux médicaments. Le développement de nouveaux traitements est difficile en raison de la biologie eucaryote commune aux champignons et aux hôtes humains, ce qui limite les cibles moléculaires sélectives et contribue à des problèmes tels que la toxicité pour l’hôte et l’activité fongistatique.