Screening identifiziert vier Verbindungen mit neuartiger antimykotischer Aktivität gegen Candida albicans
Ein Hochdurchsatz-Screening von 20.000 Verbindungen identifizierte vier Substanzen mit neuartiger antimykotischer Aktivität gegen Candida albicans. Z56842335 beseitigte die Infektion in einem Galleria mellonella-Modell und zeigte einen metallabhängigen Wirkmechanismus.
20.000 Verbindungen wurden in einem Hochdurchsatz-Screening gegen den opportunistischen Pilzpathogen Candida albicans untersucht. Dabei wurden vier vielversprechende Verbindungen mit neuartiger antimykotischer Aktivität identifiziert: Z1199266541, Z1024453766, Z56842335 und Z126932704. Unter den Kandidaten erwies sich Z56842335 als Leitverbindung und beseitigte eine durch Candida albicans verursachte Infektion in einem Galleria mellonella-Infektionsmodell wirksam.
Die Verbindungen wurden in vitro charakterisiert, um ihr Aktivitätsspektrum, ihre Wirksamkeit gegen ein Fluconazol-resistentes Isolat (CaCi-17) sowie ihre Effektivität in Kombinationstherapien zu bewerten; anschließend erfolgte eine In-vivo-Evaluierung in einem Galleria mellonella-Infektionsmodell. Mechanistische Analysen zeigten, dass die antimykotische Aktivität von Z56842335 durch Supplementierung mit Eisen, Kupfer und Zink abgeschwächt wird, was auf einen metallabhängigen Wirkmechanismus hinweist.
Trotz seiner offensichtlichen Metallbindungskapazität weist Z56842335 ein enges Aktivitätsspektrum auf und richtet sich nur gegen C. albicans sowie in geringerem Maße gegen C. dubliniensis. Diese Selektivität legt nahe, dass neben der Metallverfügbarkeit auch artspezifische Faktoren wie Unterschiede in der Metallaufnahme, der intrazellulären Metallpufferung oder der Aufnahme bzw. Akkumulation der Verbindung zur Empfindlichkeit beitragen könnten.
Pilzinfektionen stellen ein weltweit zunehmendes Gesundheitsproblem dar, das durch den Mangel an wirksamen antimykotischen Therapien und den rasanten Anstieg von Arzneimittelresistenzen verschärft wird. Die Entwicklung neuer Behandlungen ist aufgrund der gemeinsamen eukaryotischen Biologie von Pilzen und menschlichen Wirten schwierig, was die Zahl selektiver molekularer Zielstrukturen einschränkt und zu Problemen wie Wirtstoxizität und fungistatischer Aktivität beiträgt.