抗ウイルス活性を持つキラル硫黄化合物の新合成法を研究者らが開発

研究者らは、有望な抗ウイルス活性と創薬における応用可能性を示すキラル硫黄含有化合物を合成する2つの異なる触媒法を開発した。あるチームは、有望な抗ウイルス活性を持つ未開拓の有機硫黄化合物であるエナンチオ濃縮S(IV)-立体生成ビニルスルフィンアミドを合成するための空気安定キラルホスフィン触媒エナンチオ選択的アプローチを創出した。別の研究グループは、アミノラジカル移動脱ボロン化経路によって可能となるスルフェンアミドの銅触媒エナンチオ選択的S-アルキル化法を開発した。

創薬と有機合成におけるキラル硫黄化合物の重要性は疑いようがない。トップセリング小分子医薬品の4分の1以上が硫黄原子を含み、S(IV)キラリティを持つキラルスルフィンアミドは医薬品化学、不斉合成補助剤、触媒リガンドの重要な構成要素である。しかし、現在のエナンチオ濃縮スルフィンアミドへのアクセス法は有機金属求核剤を用いた遷移金属触媒に依存しており、効率的な有機触媒戦略は長らく未開拓のままであった。

有機触媒法は、SPHENOLキラル骨格から誘導された新規C₂対称キラルホスフィン触媒—QianPhos—の設計と合成を含む。このカスタム触媒は並外れた空気安定性と構造的剛性を示し、Morita–Baylis–Hillman (MBH)エステルとスルフィニルアミン間の[3+2]環化反応を介した高度な化学選択的、エナンチオ選択的、ジアステレオ選択的C−S結合形成を可能にする。従来の遷移金属触媒法とは異なり、この有機触媒法はビニル求核剤としてリンイリドをその場生成し、優れたエナンチオ純度を持つキラル環状ビニルスルフィンアミドへの機構的に異なる経路を表している。

注目すべきことに、これらの環状ビニルスルフィンアミドは変異型SARS-CoV-2スパイクタンパク質とHIV-1 ENVタンパク質に強力に結合し、この未開拓の化学空間の大きな抗ウイルス薬開発の可能性を強調している。密度汎関数理論(DFT)計算と機構的実験（³¹Pおよび¹⁹F NMR分光法を含む）の組み合わせを通じて、チームは重要な機構的洞察を明らかにした：ホスホニウム種は触媒静止状態として機能し、スルフィニルアミンは反応パートナーと主要触媒中間体形成の促進剤の二重の役割を果たす—反応の高い選択性を支える未報告の機構的特徴である。

銅触媒法は、温和な条件下で高収率（最大95%）と高エナンチオ選択性（最大98% ee）でキラルスルフィリミンを生成する。架橋CH₂単位を持つ異性化可能なビス(オキサゾリン)リガンドは、スルフェンアミドとの銅触媒ラジカルリレーカップリングにおける反応性と立体選択性の両方の鍵となる因子として同定された。この手法は脂肪族置換基を持つエナンチオ濃縮S(IV)構造にアクセスするための一般的なプラットフォームを提供し、医薬品化学における応用の強い可能性を示している。