metformin、糖尿病・長寿・ロングCOVID研究で効果まちまち

糖尿病治療薬のmetforminは、長寿、ロングCOVID治療、ならびに代謝性疾患に関連する細胞メカニズムへの影響を検討した最近の3つの研究で、相反する結果を示した。

Journal of Gerontology: Medical Sciencesに掲載された研究では、metforminを服用した2型糖尿病の女性は、別の糖尿病薬であるsulfonylureaを服用した女性と比べ、90歳以前に死亡するリスクが30％低かった。研究者らは、米国の長期研究に参加した閉経後女性438人のデータを解析し、半数がmetformin、残り半数がsulfonylureaを服用していた。平均追跡期間は14～15年だった。

metforminは老化に関わる複数の経路を標的にすることが示されており、体内のさまざまな老化過程を遅らせ得る老化治療（gerotherapeutic）薬とみなされている。DNA損傷を抑え、長寿に関連する遺伝子活性を促進することも示されている。過去の研究では、metforminが脳の摩耗や損耗にブレーキをかけ、さらにはロングCOVIDのリスクを低減し得ることも示されている。

一方、Annals of Internal Medicineに掲載された無作為化臨床試験（randomized clinical trial）では、2週間のmetformin投与はロングCOVID症状からの回復を有意に改善しないことが示された。ソウルのAsan Medical CenterおよびHallym University Kangnam Sacred Heart Hospitalの研究者らは、症状が持続する成人396人を、韓国の2病院で実施した二重盲検試験において、metformin、ursodeoxycholic acid（UDCA）、またはプラセボを2週間投与する群に無作為に割り付けた。試験は2024年7月から2025年1月にかけて実施され、追跡は2025年4月に完了した。8週後、回復率および症状改善は3群で同程度だった。

本試験では、ロングCOVID発症率を41％低下させることが示されている一般的な糖尿病薬metformin、あるいは抗ウイルス作用および免疫調節作用を有する可能性がある肝臓用薬UDCAによる短期治療が、感染から数カ月後のロングCOVID症状を軽減できるかを検証した。結果は、症状がすでに出現した後に投与した場合、いずれの薬剤もプラセボより速く、あるいはより完全に回復させる効果はなかったことを示している。

別の研究として、VTCのFralin Biomedical Research Instituteでは、運動によって誘発されるストレスが細胞のエネルギーシステムをどのように再構築するのか、またそれらの機序が代謝性疾患への対抗に役立つかどうかを調べている。同研究は、身体活動によるストレスに対して体がどのように適応するかに焦点を当て、これらの変化を検討することで、運動が糖尿病などの代謝異常にどのような影響を及ぼすのかをより深く理解しようとしている。

同研究は、細胞がエネルギーを管理する方法を調節する主要酵素であるAMP-activated protein kinase、すなわちAMPKを検討している。AMPKは遺伝子活性と細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼし、より多くのエネルギーが必要なときにミトコンドリアへ情報を伝える。2021年にProceedings of the National Academy of Sciencesに掲載された知見では、AMPKがミトコンドリア網状体内に特異的に存在し得ることが明らかになった。この細胞内の位置にちなんでmitoAMPKと名付けられた別個のAMPKプールは、同酵素がミトコンドリアへより明確なシグナルを伝達できるようにする可能性がある。

2型糖尿病では、細胞がインスリンに抵抗性を示すようになる。インスリンはグルコースの取り込みを助けるホルモンである。これにより、通常のエネルギー感知機構が過負荷となり、最終的には機能不全に陥る細胞環境が生じる。栄養過多のため、骨格筋はグルコースに過度にさらされ、その結果、グルコースの同化作用に対する感受性が低下し得る。

長寿研究ではいくつかの注意点も指摘された。参加者は治療に無作為に割り付けられたわけではなく専門家の助言に従っていたこと、無治療のプラセボ群が存在しなかったこと、全体のサンプルサイズが特に大きいわけではなかったこと、である。ただし重要な利点として、中年期から90歳以上までの広範な追跡データを有するコホートを検討することにより、治療開始後の長期追跡期間を確保できた点が挙げられる。これは典型的な無作為化比較試験（randomized controlled trials）では実施が困難である。

geroscience仮説は、生物学的老化は可塑的であり、生物学的老化を遅らせることで複数の加齢関連疾患や障害の発症を遅延または予防できる可能性があるとする。geroscienceの主要な目標は、生物学的老化を遅らせる新規の治療的および予防的介入を同定することである。