大うつ病性障害の脳・血液バイオマーカーを同定

新たなエビデンスは、大うつ病性障害が脳と血液に共通する分子変化を通じて検出可能であることを示唆しており、マルチオミクスデータが重なり合う遺伝学的・エピジェネティクスのシグネチャーを明らかにすることで、臨床的に有用なバイオマーカーへの道を開く可能性がある。JAMA Psychiatryに掲載された系統的レビューでは、大うつ病性障害の脳および血液における発現変動遺伝子とメチル化変動遺伝子が同定され、さらにそれらがゲノムワイド関連解析（genome-wide association study, GWAS）データベースにおいて本障害と関連するバリアントを有することが示された。

大うつ病性障害は、著しい罹患負担と自殺リスクに関連する、異質性が高く消耗性の精神疾患である。ゲノムワイド関連解析により、大うつ病性障害が多遺伝子性であり、効果量の小さいバリアントが数千に及ぶことが示されている。環境要因は、DNAメチル化や遺伝子発現の変化を含むエピジェネティクス機構を介して、さらに疾患リスクを形成する。この複雑性にもかかわらず、大うつ病性障害に対して検証済みのバイオマーカーは存在しない。

系統的レビューには54件の研究が含まれ、内訳は脳研究30件、血液研究20件、両組織を解析した研究4件であった。データセット全体で、発現変動遺伝子744個が脳と血液の双方で同一方向に変化しており、そのうち43個はGWASで同定されたMDDリスク座位と重複していた。さらに、メチル化変動遺伝子544個が脳と血液の双方で同一方向に変化しており、そのうち34個はGWASで同定されたMDDリスク座位と重複していた。同定されたハブ遺伝子は、発生、炎症、転写、アポトーシス、ミトコンドリアの経路に収束した。これらの所見は、大うつ病性障害が組織をまたいで検出可能な協調的分子異常調節を伴うことを示している。

個々の異常調節遺伝子は研究間および脳領域間で大きく変動する一方、神経発達、ミトコンドリア、神経炎症、アポトーシス、転写調節に関連するものを含む収束した経路とハブ遺伝子機能が、研究全体を通じて浮かび上がる。

Natureに掲載された別の研究では、研究者らがSSRI治療に対する症状反応と関連する、脳に富む環状RNA（circular RNA）であるCDR1asを同定した。CDR1asの発現は、セロトニンおよびBrain-Derived Neurotrophic Factor受容体活性によって調節されることが示された。臨床ケアにおける抗うつ薬反応のモデレーターおよびバイオシグネチャーを確立する研究（Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care, EMBARC）と、抗うつ薬反応バイオマーカー研究（Biomarkers of ANTidepressant RESponse, ANTARES）から得た2つの独立コホートのベースライン全血検体を用い、circRNA特異的PCRにより、治療前のCDR1asがSSRIであるsertralineによる治療に対する将来の症状反応者と非反応者の間で差次的に発現していることを示した。

CDR1asレベルはsertraline治療後、反応者で変化しており、治療後の変化軌跡は長期寛解と関連していた。血中のCDR1asレベルは、SSRI治療による寛解を特異的に予測し得るが、PlaceboまたはBupropion治療における反応や寛解は予測しなかった。動物の機序研究および神経細胞培養研究は、マウスCdr1asが5-HT2AおよびBDNF受容体シグナル伝達によって強く調節されることを示唆している。

遺伝子発現およびメチル化シグネチャーの重複の同定は、大うつ病性障害が中枢神経系病態を反映する測定可能な末梢バイオマーカーを有し得ることを示唆する。このようなバイオマーカーは、より早期の診断を支援し、表現型の層別化を可能にし、精密医療アプローチに資する可能性がある。大うつ病性障害の病態生理をよりよく理解し、関連するバイオマーカーおよび治療標的を同定するためには、十分に研究されていない脳領域を含む細胞種特異的マルチオミクス研究が必要である。検証が得られれば、血液ベースの分子マーカーは臨床評価を補完し、治療選択の改善に寄与し、最終的に大うつ病性障害に対する個別化医療を前進させ得る。