Biomarqueurs cérébraux et sanguins identifiés dans le trouble dépressif majeur
Une revue systématique met en évidence des signatures moléculaires partagées entre cerveau et sang dans le trouble dépressif majeur, incluant des gènes différentiellement exprimés et méthylés recoupant des loci de risque identifiés par GWAS. Par ailleurs, une étude distincte rapporte que le circRNA cérébral enrichi CDR1as mesuré dans le sang peut prédire la rémission sous ISRS, notamment avec la sertraline.
Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que le trouble dépressif majeur pourrait être détectable via des modifications moléculaires communes au cerveau et au sang. Les données multiomiques révèlent en effet des signatures génétiques et épigénétiques qui se chevauchent, ouvrant potentiellement la voie à des biomarqueurs cliniquement utiles. Une revue systématique publiée dans JAMA Psychiatry a mis en évidence, dans le cerveau et le sang de personnes atteintes de trouble dépressif majeur, des gènes différentiellement exprimés et différentiellement méthylés, dont certains présentent également des variants associés au trouble dans des bases de données d’études d’association pangénomique (genome-wide association study, GWAS).
Le trouble dépressif majeur est une affection psychiatrique hétérogène et invalidante, associée à une morbidité importante et à un risque de suicide. Les études d’association pangénomique ont montré que le trouble dépressif majeur est polygénique, impliquant des milliers de variants de faible effet. Les influences environnementales modèlent également le risque de maladie via des mécanismes épigénétiques, notamment des modifications de la méthylation de l’ADN et de l’expression génique. Malgré cette complexité, il n’existe pas de biomarqueurs validés pour le trouble dépressif majeur.
La revue systématique a inclus 54 études, comprenant 30 études sur le cerveau, 20 sur le sang et 4 analysant les deux tissus. Dans l’ensemble des jeux de données, 744 gènes différentiellement exprimés étaient modifiés dans le même sens dans le cerveau et le sang, dont 43 se chevauchaient avec des loci de risque de MDD identifiés par GWAS. En outre, 544 gènes différentiellement méthylés étaient modifiés dans le même sens dans le cerveau et le sang, dont 34 se chevauchaient avec des loci de risque de MDD identifiés par GWAS. Les gènes « hub » identifiés convergeaient vers des voies développementales, inflammatoires, transcriptionnelles, apoptotiques et mitochondriales. Ces résultats indiquent que le trouble dépressif majeur implique une dérégulation moléculaire coordonnée, détectable à travers les tissus.
Bien que les gènes individuellement dérégulés varient fortement selon les études et les régions cérébrales, des voies convergentes et des fonctions de gènes « hub », notamment celles liées au neurodéveloppement, aux mitochondries, à la neuroinflammation, à l’apoptose et à la régulation transcriptionnelle, émergent de façon récurrente.
Dans une étude distincte publiée dans Nature, des chercheurs ont identifié un ARN circulaire enrichi dans le cerveau, CDR1as, associé à la réponse symptomatique à un traitement par ISRS. L’expression de CDR1as s’est révélée régulée par la sérotonine et l’activité du récepteur du Brain-Derived Neurotrophic Factor. À l’aide d’une PCR spécifique des circRNA réalisée sur des échantillons de sang total au départ (baseline) issus de deux cohortes indépendantes — provenant des études cliniques Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care (EMBARC) et Biomarkers of ANTidepressant RESponse (ANTARES) — les chercheurs ont montré qu’avant le traitement, CDR1as est différentiellement exprimé entre les futurs répondeurs symptomatiques et les non-répondeurs à un traitement par l’ISRS sertraline.
Les niveaux de CDR1as ont été modifiés après traitement par sertraline chez les répondeurs, et la trajectoire du changement après traitement était associée à la rémission à long terme. Les niveaux sanguins de CDR1as peuvent prédire spécifiquement la rémission sous ISRS, mais pas la réponse ni la rémission avec Placebo ou avec des traitements par Bupropion. Des études mécanistiques chez l’animal et sur des cultures neuronales suggèrent que Cdr1as chez la souris est fortement régulé par la signalisation des récepteurs 5-HT2A et BDNF.
L’identification de signatures se chevauchant d’expression génique et de méthylation suggère que le trouble dépressif majeur pourrait disposer de biomarqueurs périphériques mesurables reflétant la pathologie du système nerveux central. De tels biomarqueurs pourraient faciliter un diagnostic plus précoce, permettre une stratification phénotypique et orienter des approches de médecine de précision. Des études multiomiques spécifiques des types cellulaires, incluant des régions cérébrales insuffisamment étudiées, sont nécessaires pour mieux comprendre la physiopathologie du trouble dépressif majeur et identifier des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques pertinents. Si elles sont validées, des signatures moléculaires sanguines pourraient compléter l’évaluation clinique et améliorer le choix des traitements, faisant progresser, à terme, la prise en charge personnalisée du trouble dépressif majeur.