Biomarker im Gehirn und Blut bei Major Depressive Disorder identifiziert
Eine systematische Übersichtsarbeit identifiziert gemeinsame molekulare Signaturen in Gehirn und Blut bei Major Depressive Disorder, darunter übereinstimmend veränderte Genexpression und DNA-Methylierung mit Überschneidungen zu GWAS-Risikoloci. Eine separate Studie zeigt zudem, dass die im Gehirn angereicherte circRNA **CDR1as** das Ansprechen und insbesondere die Remission unter SSRI-Therapie vorhersagen kann.
Hinweise mehren sich, dass Major Depressive Disorder durch gemeinsame molekulare Veränderungen in Gehirn und Blut nachweisbar sein könnte. Multiomische Daten zeigen überlappende genetische und epigenetische Signaturen, die den Weg für klinisch nutzbare Biomarker ebnen könnten. Eine in JAMA Psychiatry veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit fand bei Major Depressive Disorder im Gehirn und im Blut unterschiedlich exprimierte und unterschiedlich methylierte Gene, die zudem Varianten aufweisen, die in Datenbanken aus Genome-wide Association Studies mit der Erkrankung assoziiert sind.
Major Depressive Disorder ist eine heterogene und stark beeinträchtigende psychiatrische Erkrankung, die mit erheblicher Morbidität und einem erhöhten Suizidrisiko einhergeht. Genome-wide Association Studies haben gezeigt, dass Major Depressive Disorder polygen ist und Tausende von Varianten mit kleinen Effekten umfasst. Umwelteinflüsse prägen das Erkrankungsrisiko zusätzlich über epigenetische Mechanismen, darunter veränderte DNA-Methylierung und Genexpression. Trotz dieser Komplexität existieren bislang keine validierten Biomarker für Major Depressive Disorder.
Die systematische Übersichtsarbeit umfasste 54 Studien, darunter 30 Hirnstudien, 20 Blutstudien und 4 Studien, die beide Gewebe analysierten. Über die Datensätze hinweg waren 744 unterschiedlich exprimierte Gene im Gehirn und Blut in derselben Richtung verändert; 43 davon überlappten mit in GWAS identifizierten MDD-Risik loci. Zusätzlich waren 544 unterschiedlich methylierte Gene im Gehirn und Blut in derselben Richtung verändert; 34 davon überlappten mit in GWAS identifizierten MDD-Risik loci. Identifizierte Hub-Gene konvergierten auf Entwicklungs-, Entzündungs-, Transkriptions-, apoptotische und mitochondriale Signalwege. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Major Depressive Disorder mit einer koordinierten molekularen Dysregulation einhergeht, die gewebsübergreifend nachweisbar ist.
Während die einzelnen dysregulierten Gene zwischen Studien und Hirnregionen stark variieren, zeigen sich übergreifend konvergierende Signalwege und Funktionen von Hub-Genen, darunter solche, die mit Neuroentwicklung, Mitochondrien, Neuroinflammation, Apoptose und transkriptioneller Regulation zusammenhängen.
In einer separaten, in Nature veröffentlichten Studie identifizierten Forschende eine im Gehirn angereicherte zirkuläre RNA, CDR1as, die mit dem symptomatischen Ansprechen auf eine SSRI-Behandlung assoziiert ist. Es wurde gezeigt, dass die Expression von CDR1as durch Serotonin sowie durch die Rezeptoraktivität des Brain-Derived Neurotrophic Factor reguliert wird. Mithilfe einer circRNA-spezifischen PCR in Baseline-Vollblutproben aus zwei unabhängigen Kohorten, rekrutiert aus den klinischen Studien Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care (EMBARC) und Biomarkers of ANTidepressant RESponse (ANTARES), zeigten die Forschenden, dass CDR1as vor der Behandlung zwischen späteren symptomatischen Respondern und Non-Respondern auf die Behandlung mit dem SSRI sertraline unterschiedlich exprimiert ist.
Die CDR1as-Spiegel veränderten sich nach sertraline-Behandlung bei Respondern; die Veränderungsdynamik nach der Behandlung war mit einer langfristigen Remission assoziiert. CDR1as-Spiegel im Blut können spezifisch eine Remission unter SSRI-Behandlung vorhersagen, nicht jedoch ein Ansprechen oder eine Remission unter Placebo- oder Bupropion-Behandlungen. Mechanistische Tierstudien und neuronale Kulturstudien deuten darauf hin, dass das Maus-Cdr1as stark durch 5-HT2A- und BDNF-Rezeptor-Signalwege reguliert wird.
Die Identifizierung überlappender Signaturen der Genexpression und Methylierung legt nahe, dass Major Depressive Disorder messbare periphere Biomarker aufweisen könnte, die eine Pathologie des zentralen Nervensystems widerspiegeln. Solche Biomarker könnten eine frühere Diagnose unterstützen, eine phänotypische Stratifizierung ermöglichen und Präzisionsmedizin-Ansätze informieren. Zelltypspezifische multiomische Studien, die bislang unterrepräsentierte Hirnregionen einbeziehen, sind erforderlich, um die Pathophysiologie der Major Depressive Disorder besser zu verstehen und relevante Biomarker sowie therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Wenn sie validiert werden, könnten blutbasierte molekulare Marker die klinische Beurteilung ergänzen und die Therapieauswahl verbessern und so letztlich die personalisierte Versorgung bei Major Depressive Disorder voranbringen.