주요우울장애의 뇌·혈액 바이오마커 규명
체계적 문헌고찰에서 주요우울장애의 뇌와 혈액에서 동일한 방향으로 변화하는 유전자 발현·메틸화 서명이 확인됐으며, 일부는 GWAS에서 규명된 위험 좌위와도 중복됐다. 별도 연구에서는 뇌-풍부 circRNA인 CDR1as가 sertraline을 포함한 SSRI 치료의 관해를 혈액에서 예측할 수 있는 지표로 제시됐다.
새로운 근거는 주요우울장애가 뇌와 혈액에서 공유되는 분자 변화로 탐지될 수 있음을 시사하며, 다중오믹스 (multiomic) 데이터가 임상적으로 유용한 바이오마커로 이어질 수 있는 유전·후성유전적 서명을 드러낸다. JAMA Psychiatry에 게재된 체계적 문헌고찰은 주요우울장애의 뇌와 혈액에서 차등 발현 유전자와 차등 메틸화 유전자를 확인했으며, 이들 중 일부는 전장유전체연관분석 (genome-wide association study, GWAS) 데이터베이스에서 해당 장애와 연관된 변이를 갖는 것으로 나타났다.
주요우울장애는 이질적이고 쇠약을 초래하는 정신의학적 질환으로, 상당한 이환과 자살 위험과 연관된다. 전장유전체연관분석은 주요우울장애가 다유전자성임을 보여주었으며, 수천 개의 작은 효과 변이가 관여한다. 환경적 영향은 DNA 메틸화와 유전자 발현 변화 등을 포함한 후성유전 (epigenetic) 기전을 통해 질병 위험을 추가로 형성한다. 이러한 복잡성에도 불구하고 주요우울장애에 대해 검증된 바이오마커는 존재하지 않는다.
체계적 문헌고찰에는 54개 연구가 포함됐으며, 뇌 연구 30건, 혈액 연구 20건, 두 조직을 모두 분석한 연구 4건으로 구성됐다. 데이터셋 전반에서 744개의 차등 발현 유전자가 뇌와 혈액에서 동일한 방향으로 변화했으며, 이 중 43개는 GWAS가 규명한 MDD 위험 좌위 (risk loci)와 중복됐다. 또한 544개의 차등 메틸화 유전자가 뇌와 혈액에서 동일한 방향으로 변화했으며, 이 중 34개는 GWAS가 규명한 MDD 위험 좌위와 중복됐다. 확인된 허브 유전자는 발달, 염증, 전사, 세포사멸, 미토콘드리아 경로로 수렴했다. 이러한 결과는 주요우울장애가 조직 전반에서 탐지 가능한, 조율된 분자 수준의 조절 이상을 포함함을 시사한다.
개별적으로 조절 이상을 보이는 유전자는 연구 및 뇌 영역에 따라 변이가 크지만, 신경발달, 미토콘드리아, 신경염증, 세포사멸, 전사 조절과 관련된 경로와 허브 유전자 기능이 연구 전반에서 공통적으로 나타난다.
Nature에 게재된 별도의 연구에서 연구진은 SSRI 치료에 대한 증상 반응과 연관된 뇌-풍부 원형 RNA (circular RNA, circRNA)인 CDR1as를 확인했다. CDR1as의 발현은 세로토닌과 뇌유래신경영양인자 (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) 수용체 활성에 의해 조절되는 것으로 나타났다. Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care (EMBARC) 및 Biomarkers of ANTidepressant RESponse (ANTARES) 임상 연구에서 모집한 두 개의 독립 코호트의 치료 전 전혈 샘플에서 circRNA 특이적 PCR을 사용해, 연구진은 치료 시작 전 CDR1as가 SSRI인 sertraline 치료에 대한 향후 증상 반응자와 비반응자 사이에서 차등 발현됨을 보여줬다.
반응자에서는 sertraline 치료 후 CDR1as 수준이 변화했으며, 치료 후 변화의 궤적은 장기 관해와 연관됐다. 혈액 내 CDR1as 수준은 SSRI 치료에서의 관해를 특이적으로 예측할 수 있었지만, Placebo 또는 Bupropion 치료에서의 반응이나 관해는 예측하지 못했다. 동물 기전 연구와 신경세포 배양 연구는 생쥐 Cdr1as가 5-HT2A 및 BDNF 수용체 신호전달에 의해 강하게 조절됨을 시사한다.
유전자 발현 및 메틸화 서명의 중복이 확인됐다는 점은 주요우울장애가 중추신경계 병리를 반영하는 측정 가능한 말초 바이오마커를 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 바이오마커는 더 이른 진단을 지원하고, 표현형 층화 (phenotypical stratification)를 가능하게 하며, 정밀의학 접근을 안내할 수 있다. 주요우울장애의 병태생리를 더 잘 이해하고 관련 바이오마커 및 치료 표적을 확인하기 위해, 연구가 부족한 뇌 영역을 포함한 세포 유형 특이적 다중오믹스 연구가 필요하다. 검증된다면 혈액 기반 분자 표지는 임상 평가를 보완하고 치료 선택을 개선해, 궁극적으로 주요우울장애에 대한 개인맞춤 치료를 진전시킬 수 있다.