Identifican biomarcadores cerebrales y sanguíneos para el trastorno depresivo mayor
Una revisión sistemática identifica firmas moleculares compartidas en cerebro y sangre en el trastorno depresivo mayor, incluidas alteraciones de expresión génica y metilación que coinciden con loci de riesgo detectados por GWAS. Un estudio independiente señala que el circRNA enriquecido en cerebro **CDR1as** en sangre puede predecir específicamente la remisión con tratamiento con SSRI.
La evidencia emergente sugiere que el trastorno depresivo mayor podría detectarse mediante cambios moleculares compartidos en el cerebro y la sangre, y que los datos multiómicos revelan firmas genéticas y epigenéticas superpuestas que podrían allanar el camino hacia biomarcadores clínicamente útiles. Una revisión sistemática publicada en JAMA Psychiatry halló genes con expresión diferencial y genes con metilación diferencial en cerebro y sangre de personas con trastorno depresivo mayor, que además presentan variantes asociadas al trastorno en bases de datos de estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association study, GWAS).
El trastorno depresivo mayor es una enfermedad psiquiátrica heterogénea y debilitante, asociada con una morbilidad sustancial y riesgo de suicidio. Los estudios de asociación del genoma completo han demostrado que el trastorno depresivo mayor es poligénico e involucra miles de variantes de pequeño efecto. Las influencias ambientales moldean aún más el riesgo de enfermedad mediante mecanismos epigenéticos, como cambios en la metilación del ADN y la expresión génica. Pese a esta complejidad, no existen biomarcadores validados para el trastorno depresivo mayor.
La revisión sistemática incluyó 54 estudios: 30 en cerebro, 20 en sangre y 4 que analizaron ambos tejidos. En todos los conjuntos de datos, 744 genes con expresión diferencial se alteraron en la misma dirección en cerebro y sangre, 43 de los cuales se superpusieron con loci de riesgo de MDD identificados por GWAS. Además, 544 genes con metilación diferencial se alteraron en la misma dirección en cerebro y sangre, 34 de los cuales se superpusieron con loci de riesgo de MDD identificados por GWAS. Los genes hub identificados convergieron en vías del desarrollo, inflamatorias, transcripcionales, apoptóticas y mitocondriales. Estos hallazgos indican que el trastorno depresivo mayor implica una desregulación molecular coordinada detectable a través de distintos tejidos.
Aunque los genes desregulados individualmente varían mucho entre estudios y regiones cerebrales, emergen de manera consistente vías convergentes y funciones de genes hub, incluidas las relacionadas con el neurodesarrollo, las mitocondrias, la neuroinflamación, la apoptosis y la regulación transcripcional.
En un estudio separado publicado en Nature, investigadores identificaron un ARN circular enriquecido en cerebro, CDR1as, que se asocia con la respuesta sintomática al tratamiento con SSRI. Se halló que la expresión de CDR1as está regulada por la serotonina y la actividad del receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro. Mediante PCR específica para circRNA en muestras basales de sangre total de dos cohortes independientes, procedentes de los estudios clínicos Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care (EMBARC) y Biomarkers of ANTidepressant RESponse (ANTARES), los investigadores mostraron que, antes del tratamiento, CDR1as se expresa de forma diferencial entre quienes posteriormente responden y quienes no responden al tratamiento con el SSRI sertraline.
Los niveles de CDR1as se modificaron tras el tratamiento con sertraline en los respondedores, y la trayectoria de cambio después del tratamiento se asoció con la remisión a largo plazo. Los niveles sanguíneos de CDR1as pueden predecir de forma específica la remisión con tratamiento con SSRI, pero no la respuesta o la remisión con Placebo o con tratamientos con Bupropion. Estudios mecanísticos en animales y en cultivos neuronales sugieren que el Cdr1as de ratón está fuertemente regulado por la señalización de los receptores 5-HT2A y BDNF.
La identificación de firmas superpuestas de expresión génica y metilación sugiere que el trastorno depresivo mayor podría contar con biomarcadores periféricos medibles que reflejen la patología del sistema nervioso central. Estos biomarcadores podrían respaldar un diagnóstico más temprano, permitir la estratificación fenotípica e informar enfoques de medicina de precisión. Se necesitan estudios multiómicos específicos por tipo celular que incluyan regiones cerebrales poco estudiadas para comprender mejor la fisiopatología del trastorno depresivo mayor e identificar biomarcadores y dianas terapéuticas relevantes. Si se validan, los marcadores moleculares basados en sangre podrían complementar la evaluación clínica y mejorar la selección del tratamiento, avanzando en última instancia la atención personalizada del trastorno depresivo mayor.