Biomarcadores Cerebrais e Sanguíneos Identificados para Transtorno Depressivo Maior
Uma revisão sistemática identificou assinaturas moleculares compartilhadas no cérebro e no sangue associadas ao transtorno depressivo maior, com genes diferencialmente expressos e metilados que também se sobrepõem a loci de risco apontados por GWAS. Em um estudo separado, o circRNA enriquecido no cérebro **CDR1as** mostrou potencial para prever remissão com tratamento com SSRI, especificamente com sertraline.
Evidências emergentes sugerem que o transtorno depressivo maior pode ser detectável por meio de alterações moleculares compartilhadas no cérebro e no sangue, com dados multiômicos revelando assinaturas genéticas e epigenéticas sobrepostas que podem abrir caminho para biomarcadores clinicamente úteis. Uma revisão sistemática publicada na JAMA Psychiatry identificou genes com expressão diferencial e genes com metilação diferencial no cérebro e no sangue em transtorno depressivo maior que também apresentam variantes associadas ao transtorno em bancos de dados de estudos de associação genômica ampla (genome-wide association study, GWAS).
O transtorno depressivo maior é uma doença psiquiátrica heterogênea e debilitante, associada a morbidade substancial e risco de suicídio. Estudos de associação genômica ampla demonstraram que o transtorno depressivo maior é poligênico, envolvendo milhares de variantes de pequeno efeito. Influências ambientais moldam ainda mais o risco da doença por mecanismos epigenéticos, incluindo alterações na metilação do DNA e na expressão gênica. Apesar dessa complexidade, não existem biomarcadores validados para o transtorno depressivo maior.
A revisão sistemática incluiu 54 estudos, abrangendo 30 estudos em cérebro, 20 em sangue e 4 analisando ambos os tecidos. Entre os conjuntos de dados, 744 genes com expressão diferencial foram alterados na mesma direção no cérebro e no sangue, 43 dos quais se sobrepuseram a loci de risco para MDD identificados por GWAS. Além disso, 544 genes com metilação diferencial foram alterados na mesma direção no cérebro e no sangue, 34 dos quais se sobrepuseram a loci de risco para MDD identificados por GWAS. Genes centrais (hub genes) identificados convergiram em vias de desenvolvimento, inflamatórias, transcricionais, apoptóticas e mitocondriais. Esses achados indicam que o transtorno depressivo maior envolve uma desregulação molecular coordenada detectável entre tecidos.
Embora os genes individuais desregulados variem amplamente entre estudos e regiões cerebrais, vias convergentes e funções de genes centrais, incluindo aquelas relacionadas ao neurodesenvolvimento, mitocôndrias, neuroinflamação, apoptose e regulação transcricional, emergem de forma consistente entre os estudos.
Em um estudo separado publicado na Nature, pesquisadores identificaram um RNA circular enriquecido no cérebro, CDR1as, associado à resposta sintomática ao tratamento com SSRI. Verificou-se que a expressão de CDR1as é regulada pela serotonina e pela atividade do receptor do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF). Usando PCR específica para circRNA em amostras basais de sangue total de duas coortes independentes, provenientes dos estudos clínicos Establishing moderators and biosignatures of antidepressant response in clinical care (EMBARC) e Biomarkers of ANTidepressant RESponse (ANTARES), os pesquisadores mostraram que, antes do tratamento, CDR1as é expresso de forma diferencial entre futuros respondedores sintomáticos e não respondedores ao tratamento com o SSRI sertraline.
Os níveis de CDR1as foram alterados após o tratamento com sertraline em respondedores, com a trajetória de mudança pós-tratamento associada à remissão em longo prazo. Os níveis de CDR1as no sangue podem prever especificamente a remissão com tratamento com SSRI, mas não a resposta ou a remissão com tratamentos com Placebo ou Bupropion. Estudos mecanísticos em animais e em culturas neuronais sugerem que o Cdr1as de camundongo é fortemente regulado pela sinalização dos receptores 5-HT2A e BDNF.
A identificação de assinaturas sobrepostas de expressão gênica e metilação sugere que o transtorno depressivo maior pode ter biomarcadores periféricos mensuráveis que refletem a patologia do sistema nervoso central. Tais biomarcadores poderiam apoiar um diagnóstico mais precoce, permitir estratificação fenotípica e embasar abordagens de medicina de precisão. Estudos multiômicos específicos por tipo celular envolvendo regiões cerebrais pouco estudadas são necessários para compreender melhor a fisiopatologia do transtorno depressivo maior e identificar biomarcadores e alvos terapêuticos relevantes. Se validados, marcadores moleculares baseados em sangue poderiam complementar a avaliação clínica e melhorar a seleção do tratamento, avançando, em última análise, o cuidado personalizado para o transtorno depressivo maior.