発見により、がん免疫療法による致死的心筋炎の予防法が明らかに

Cincinnati Children'sの科学者らは、免疫チェックポイント阻害薬によるがん治療が引き起こす致死的な心臓の炎症リスクを大幅に低減する方法を発見した。詳細は2026年2月20日、Journal of Experimental Medicineに掲載された。

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors：ICIs）は、免疫系が腫瘍細胞を認識して攻撃できるようにすることで、がん治療を一変させてきた。KeytrudaやOpdivoのような薬剤は、転移がんに直面する多くの患者に希望をもたらし、生存期間を延長してきた。しかし、ICIsを受ける全がん患者の約2%で、治療が心筋炎—心筋の炎症—を引き起こすことがある。がんを生き延びたとしても、この合併症で患者のおよそ半数が死亡する。

研究チームは、免疫チェックポイント阻害薬誘発心筋炎を正確に模倣する新たなマウスモデルを作製した。一連の高度な実験を通じて、チームは合併症の主要因子を特定した。すなわち、CD8 T細胞由来の腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）である。

本研究は、心筋炎が従来推測されていた腫瘍特異的T細胞の疲弊に起因するのではなく、心筋細胞を標的とする自己反応性CD8+ T細胞の産生に由来することを明らかにした。チェックポイント阻害薬は、TNFシグナル伝達が心筋細胞上の抗原に特異的なCD8 T細胞を誘導することを可能にし、その結果、生命を脅かす不整脈へとつながる。

研究は、心筋細胞において受容体TNFR2を介するTNFシグナル伝達が、心筋炎を持続させるうえで決定的な役割を担うことを強調している。チームはさらに、マウスにおいて、TNFR2遺伝子産物を介するTNFシグナル伝達を特異的に遮断すると、心臓で炎症サイクルが開始するのを防げることを示した。この標的阻害は、抗腫瘍免疫応答を低下させることなく、心筋炎の原因となる炎症カスケードを停止させた。

「本研究は、抗腫瘍効果と心毒性を切り離す方法を示す極めて重要な発見をもたらした。これらの所見は、免疫チェックポイント阻害を受けるがん患者における免疫関連有害事象の治療または回避に大きな示唆を与える」と、Cincinnati Children's免疫学部門のディレクターであり、本研究の共同責任著者は述べている。

分子心血管生物学部門のディレクターで、共同責任著者を務めた人物は次のように述べた。「我々はマウスモデルで、このサイクルを防ぐために標的TNF遮断法を用いた。これらの結果がヒトで再現できれば、TNF遮断はICIsの抗腫瘍ベネフィットを損なうことなく心毒性を予防できるはずだ。」

MD-Ph.D.課程の学生が筆頭著者を務め、研究作業を主導した。

免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞が免疫系から隠れるために利用する「チェックポイント」タンパク質からのシグナルを遮断することで作用する。これにより、体内のT細胞が腫瘍細胞を認識し破壊できるようになる。2011年、最初の薬剤（Yervoy）が転移性黒色腫の治療として米国で承認されて以来、この治療法は多くの種類のがんにおける転帰を一変させてきた。発明者であるJames AllisonとTasuku Honjoは、その発見により2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

より焦点を絞ったTNF阻害薬がヒトで安全に使用できるか、また患者がそのような薬剤をどの程度の期間服用する必要があるかを判断するには、さらなる研究が必要である。TNFR2特異的抗体はなお開発段階にある。チームはまた、同様のアプローチが他臓器に影響する免疫関連有害事象の予防にも有効かどうかを明らかにしたいとしている。

Cincinnati Children'sの共著者には複数の研究者が含まれていた。以下のコアサービスも本研究に貢献した：Veterinary Services Facility、Research Flow Cytometry Core、Transgenic Animal and Genome Editing Facility、Integrated Pathology Research Facility、Bio-Imaging and Analysis Facility。