Une découverte montre comment prévenir l’inflammation cardiaque mortelle liée à l’immunothérapie anticancéreuse
Des chercheurs du Cincinnati Children's ont identifié la voie moléculaire à l’origine de la myocardite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et montré qu’un blocage de la signalisation du TNF peut prévenir cette complication potentiellement mortelle. Dans des modèles murins, l’inhibition ciblée via TNFR2 a stoppé l’inflammation cardiaque sans compromettre la réponse immunitaire antitumorale.
Des scientifiques du Cincinnati Children's ont découvert un moyen de réduire de façon spectaculaire le risque d’inflammation cardiaque mortelle causée par des traitements anticancéreux par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Les détails ont été publiés le 20 février 2026 dans le Journal of Experimental Medicine.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors, ICI) ont révolutionné la prise en charge du cancer en permettant au système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules tumorales. Des médicaments comme Keytruda et Opdivo ont apporté de l’espoir et prolongé la survie de nombreuses personnes atteintes de cancers métastatiques. Cependant, chez environ 2% de l’ensemble des patients cancéreux recevant des ICI, ces traitements peuvent provoquer une myocardite — une inflammation du muscle cardiaque. Environ la moitié de ces patients décèdent de cette complication, même s’ils survivent à leur cancer.
L’équipe de recherche a conçu un nouveau modèle murin qui reproduit fidèlement la myocardite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Au moyen d’une série d’expériences avancées, l’équipe a identifié un déterminant clé de cette complication : le tumor necrosis factor (TNF) dérivé des lymphocytes T CD8.
L’étude a révélé que la myocardite ne résulte pas, comme cela avait été précédemment supposé, de l’épuisement des lymphocytes T spécifiques de la tumeur, mais de la génération de lymphocytes T CD8+ autoréactifs ciblant les myocytes cardiaques. Les inhibiteurs de points de contrôle permettent à la signalisation du TNF d’activer des lymphocytes T CD8 spécifiques d’antigènes présents sur les myocytes cardiaques, ce qui conduit ensuite à des arythmies mettant la vie en danger.
Les travaux soulignent le rôle critique de la signalisation du TNF via son récepteur TNFR2 dans les myocytes cardiaques pour entretenir la myocardite. L’équipe a ensuite montré, chez la souris, que le blocage de la signalisation du TNF spécifiquement via le produit du gène TNFR2 empêchait le démarrage du cycle inflammatoire dans le cœur. Cette inhibition ciblée a interrompu la cascade inflammatoire responsable de la myocardite, sans diminuer la réponse immunitaire antitumorale.
« Cette étude apporte une découverte très importante montrant comment dissocier l’efficacité antitumorale de la toxicité cardiaque. Ces résultats ont des implications majeures pour traiter ou éviter les événements indésirables liés à l’immunité chez les patients atteints de cancer recevant un blocage des points de contrôle immunitaires », déclare le directeur de la Division d’Immunologie du Cincinnati Children's, co-auteur correspondant de l’étude.
Le directeur de la Division de biologie cardiovasculaire moléculaire, également co-auteur correspondant, a déclaré : « Nous avons utilisé une méthode de blocage ciblé du TNF pour empêcher ce cycle dans nos modèles murins. Si ces résultats peuvent être reproduits chez l’humain, un blocage du TNF devrait prévenir la toxicité cardiaque sans compromettre les bénéfices antitumoraux des ICI. »
Un étudiant en MD-Ph.D. a été premier auteur et a dirigé les travaux de recherche.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires agissent en interrompant les signaux émis par des protéines de « checkpoint » que les cellules cancéreuses utilisent pour se dissimuler au système immunitaire. Cela permet aux lymphocytes T de l’organisme de reconnaître et de détruire les cellules tumorales. Depuis 2011, année où le premier médicament (Yervoy) a été approuvé aux États-Unis pour traiter le mélanome métastatique, ce type de traitement a révolutionné les résultats pour de nombreux cancers. Les inventeurs — James Allison et Tasuku Honjo — ont reçu le prix Nobel de médecine en 2018 pour leur découverte.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si un inhibiteur du TNF à ciblage étroit serait sûr chez l’être humain, et pendant combien de temps un patient pourrait devoir prendre un tel médicament. Des anticorps spécifiques de TNFR2 sont encore en phase de développement. L’équipe souhaite également déterminer si des approches similaires peuvent aussi prévenir des événements indésirables liés à l’immunité touchant d’autres organes.
Parmi les co-auteurs du Cincinnati Children's figuraient également plusieurs chercheurs. Les plateformes suivantes ont aussi contribué à l’étude : la Veterinary Services Facility, la Research Flow Cytometry Core, la Transgenic Animal and Genome Editing Facility, l’Integrated Pathology Research Facility, ainsi que la Bio-Imaging and Analysis Facility.