がん免疫療法が顕著な成果、新研究が免疫チェックポイント阻害薬の心臓リスクに対策
再設計されたCD40アゴニスト抗体2141-V11の第1相試験で、転移がん患者12人中6人で腫瘍縮小がみられ、2人では完全寛解が得られた。別研究では、TNFR2を介したTNFシグナル遮断により、免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎を抗腫瘍効果を損なわずに抑え得ることがマウスで示された。
A redesigned cancer immunotherapy triggered whole-body tumor destruction in early trials, shrinking cancers in half of patients and wiping them out entirely in two. Results from the phase 1 clinical trial of the modified drug, called 2141-V11, have been published in the journal Cancer Cell.
本研究の参加者12人のうち、6人で腫瘍の縮小が認められた。そのうち2人は完全寛解に至り、がんが完全に消失したことを意味する。試験には、メラノーマ、腎細胞癌、複数の乳がんサブタイプなど、いくつかの転移がん患者が含まれた。
研究者らは異例の現象を観察した。治療は薬剤を注入した腫瘍にだけ作用したのではない。体内の別部位にある腫瘍も免疫細胞によって縮小または排除された。あるメラノーマ患者では、脚と足に数十個の転移腫瘍があった。大腿部の腫瘍1個に対して複数回の注入を行った後、他の腫瘍はすべて消失した。
この薬剤は、Rockefeller Universityの研究者が開発したエンジニアリングCD40アゴニスト抗体である。CD40は特定の免疫細胞の表面に存在する受容体だ。CD40が活性化されると、免疫系により強い反応を起こすようシグナルが送られ、抗腫瘍免疫の誘導と、がんを標的とするT細胞の産生を促す。
2018年、同チームはRockefellerのTherapeutic Development Fund（評議員Julian Robertsonが設立し、Black Family Foundationが継続）から支援を受け、2141-V11抗体を設計した。再設計抗体はヒトCD40受容体に強固に結合し、特定のFc受容体との相互作用によってクロスリンキングが改善されるよう改変された。実験室での研究では、新しい設計は腫瘍に対する免疫攻撃を引き起こす効果が約10倍高いことが示された。
研究者らは薬剤の投与方法も変更した。従来、CD40療法は静脈内投与で行われてきた。CD40受容体は全身に存在するため、多くの健常細胞が薬剤を取り込み、毒性のある副作用につながっていた。そこで同チームは治療を腫瘍内に直接注入した。試験参加者の誰一人として、全身性炎症、危険な血小板減少、肝障害といった、従来CD40薬で関連付けられてきた重篤な副作用を経験しなかった。
がんが消失した2人の患者は、それぞれメラノーマと乳がんであった。いずれも進行が速く、再発しやすいことで知られる。
一方、別の研究では、免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）に伴う心臓リスクを劇的に低減する方法が特定された。ICIsは2011年以来、がん治療を一変させてきた。Cincinnati Children'sの科学者らは、2026年2月20日にJournal of Experimental Medicineで所見を公表した。
免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞が免疫系から隠れるために用いる「チェックポイント」タンパク質からのシグナルを遮断することで作用する。これにより、体内のT細胞が腫瘍細胞を認識して破壊できるようになる。しかし、ICIsを受ける全がん患者のおよそ2%で、治療が心筋炎（心筋の炎症）を引き起こす可能性がある。この合併症では、がんを生き延びても約半数の患者が死亡する。
研究チームは、免疫チェックポイント阻害薬誘発性心筋炎を正確に模倣する新しいマウスモデルを作製した。一連の高度な実験により、合併症の主要な駆動因子としてCD8 T細胞由来の腫瘍壊死因子（TNF）を特定した。
チームは、チェックポイント阻害薬によるこの合併症が、腫瘍によって体内のがん特異的T細胞が疲弊することによるものではなく、むしろ、がん細胞に加えて健常な心筋細胞も標的として認識する「自己反応性」T細胞の新規産生を引き起こすことで生じることを見いだした。
チームはマウスで、TNFR2遺伝子産物を介するTNFシグナルを特異的に遮断することで、心臓における炎症サイクルの開始を防げることを示した。チェックポイント阻害薬は、TNFシグナルが心筋細胞（cardiac myocytes）の抗原に特異的なCD8 T細胞を誘導することを可能にし、それが生命を脅かす不整脈へとつながる。標的を絞ったTNF遮断法は、マウスモデルにおいてこのサイクルを防いだ。
より焦点を絞ったTNF阻害薬がヒトで安全に使用できるか、また患者がそのような薬剤をどの程度の期間服用する必要があるかを判断するには、さらなる研究が必要だ。TNFR2特異的抗体は開発段階にある。チームはまた、同様のアプローチが他臓器に及ぶ免疫関連有害事象の予防にも有効かどうかを明らかにしたいとしている。