遺伝的フレームワークがうつ病の薬物標的と転用機会を特定
メンデルのランダム化を用いた遺伝的フレームワークが、525,000症例以上の重篤なうつ病から薬物標的の同定と優先順位付けを行った。この研究では、遺伝的に支持されたタンパク質を標的とする薬物が開発成功確率2.6倍高いことが判明し、他の疾患向けに承認済みの既存薬から54の転用機会を優先順位付けした。
遺伝的手法を用いた新たな研究フレームワークが、重篤なうつ病の薬物標的を同定し優先順位付けを行い、他の疾患で承認済みの医薬品の潜在的な転用機会を明らかにした。この研究では、遺伝的に支持されたタンパク質を標的とする薬物が薬物開発において2.6倍成功しやすいことが判明し、うつ病薬物開発における遺伝的証拠の価値を強調した。
研究者らは、525,000症例以上の重篤なうつ病から全ゲノム関連解析の集計統計を活用し、血液、脳脊髄液、脳組織においてタンパク質量性状座位と遺伝子発現レベルを測定する10のデータセットから暴露データを導出した。彼らは、既存化合物によって標的化されるタンパク質をコードする遺伝子、または実験的にドラッグ可能と予測される3,469のドラッグ可能標的に対してシス・メンデルのランダム化を実施した。因果推論を強化するために、チームは頑健なメンデルのランダム化推定量、コローカル化、外部複製を実施し、組織間の方向性の一貫性を評価した。
研究者らは、シス・メンデルのランダム化の効果方向と薬物の作用機転、臨床アノテーションを統合し、潜在的な治療効果を推論した。妥当性分析では、うつ病または不安に対して承認された薬物の82%が少なくとも1つの有意なメンデルのランダム化標的を有していたのに対し、臨床試験中の化合物では51%であった。
転用目的で、チームは他の疾患で開発された化合物のうち、重篤なうつ病に対して有益な効果が推定される54の標的を優先順位付けした。脳透過性化合物の10の高優先標的には、ACEおよびNISCH（心血管疾患薬）、NDUFA2、NDUFB6、NDUFS1（メトホルミン）、CDK4、NTRK3、MET（腫瘍学的阻害剤）、GLS、NOS2（酵素阻害剤）が含まれた。
この研究は、薬物開発パイプライン全体にわたり、確立されたおよび新规の重篤なうつ病標的に対する遺伝的証拠を発見した。新规標的は、アミン作動性システム以外のメカニズムを示唆し、大部分は他の疾患で承認された薬物を有しており、うつ病治療に対する即時的な転用機会を提供する。