TMEM87A欠失はマウス腫瘍におけるフェロトーシスを増強し、PD1阻害を増 potentiate?
TMEM87Aは、ゴルジ体pHを緩衝することでフェロトーシス抵抗性を媒介する因子として同定された。マウス腫瘍モデルでは、TMEM87Aの欠失が腫瘍進行を抑制し、PD1阻害療法の効果を高めた。
TMEM87Aは、ゴルジ体pHを緩衝することでフェロトーシス抵抗性を媒介する因子として同定されており、TMEM87A ablationは、メラノーマ、大腸がん、肝がんを含む複数のマウス腫瘍の進行を抑制する。TMEM87A ablationはまた、抗腫瘍T細胞応答を増強し、PD1 blockade療法を増強する一方、腫瘍におけるTMEM87A発現は免疫療法への応答および治療転帰と負の相関を示す。
フェロトーシス誘導因子は、フェロトーシス早期にゴルジ体膜脂質の急速な酸化を引き起こし、その結果としてゴルジ体pHの破綻をもたらす。TMEM87Aの枯渇はゴルジ体の過剰酸性化を招き、これによりFSP1-mediated reduction of coenzyme Qが損なわれる。
本研究によると、ゴルジ体膜上に蓄積した脂質過酸化はゴルジ体pHの上昇を引き起こし、それによって腫瘍細胞をフェロトーシス実行から保護する。ゴルジ体に局在するTMEM87Aは、ゴルジ体pHを緩衝することでフェロトーシスを制御できる。
in vivoでは、TMEM87A欠失は腫瘍内フェロトーシスを促進し、抗腫瘍T細胞応答を増強し、ICB therapyと相乗的に作用する。本研究は、TMEM87Aがゴルジ体pH恒常性を維持することで腫瘍性フェロトーシスを抑制する因子として機能し、TMEM87Aを標的化することががん免疫療法を強化する有力な戦略であると結論づけている。