FABP2はフェロトーシス感受性を促進することで大腸癌肝転移を抑制する
研究により、FABP2がβ-カテニン/GPX4経路の調節を介してフェロトーシス感受性を高め、大腸癌の肝転移を抑制することが判明した。進行大腸癌ではFABP2発現が低く、患者の生存率低下と関連する。
研究者らは、脂肪酸結合タンパク質2（FABP2）が、脂質過酸化によって駆動される鉄依存性細胞死であるフェロトーシスへの感受性を高めることで、大腸癌の肝転移を抑制する重要な調節因子であることを特定した。この研究では、FABP2がβ-カテニンと相互作用し、細胞をフェロトーシスから保護する重要な酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）の転写を低下させることが明らかになった。
臨床検体のマルチオミクス解析により、FABP2発現は進行大腸癌で低下しており、この低下は転移の進行と患者の生存率不良と関連することが示された。機構的には、FABP2はβ-カテニンに結合してその細胞内局在を変化させ、β-カテニン/TCF4依存的なGPX4転写を減少させる。このGPX4の低下により、癌細胞はフェロトーシスに対してより感受性が高くなる。
FABP2の過剰発現はフェロトーシス感受性を増加させた一方、FABP2の下方制御はGPX4依存的なフェロトーシス回避を促進し、転移表現型を増強した。Wnt/β-カテニンシグナル伝達またはGPX4活性の薬理学的阻害は、FABP2欠失の影響を部分的に減弱させ、経路の関与を確認した。
これらの知見は、FABP2を大腸癌におけるフェロトーシス調節および転移進行に関連する因子として位置づけ、脂質代謝、Wnt/β-カテニンシグナル伝達、フェロトーシスの間の相互作用に新たな洞察を提供する。