自己増強型ROSナノ薬剤とフェリチン基盤LYTACが腫瘍標的治療を前進させる

最近の2つの研究が、腫瘍標的治療のための新規ナノ粒子戦略を報告している。1つは、外部刺激や酸素を必要とせずに活性酸素種を生成する自己増強型全活性医薬成分（API）ナノ薬剤を提示し、もう1つは、膜タンパク質を分解して腫瘍増殖を抑制するモジュール型フェリチン基盤リソソーム標的キメラプラットフォームを報告している。

活性酸素種（ROS）は腫瘍治療における有望な治療薬として注目されている。しかし、従来のROSベースの治療法は、酸化ストレス障害が不十分なために抗腫瘍効果が減弱または完全に消失することが多く、その主な原因はROS生成能の限界と、励起や酸素への依存にある。この問題に対処するため、研究者らは、クロロペルオキシダーゼ（CPO）、Fe3+、およびリノール酸ヒドロペルオキシド（LAOOH）から構成される自己増強型全活性医薬成分（API）ナノ薬剤（CFL FAND）を開発した。このナノプラットフォームは、内因性産物を利用してAPIを再活性化し、酸化還元ホメオスタシスを撹乱するためのin situカスケード反応を可能にする。CPOは細胞内のH2O2を次亜塩素酸（HClO）に触媒変換し、Fe3+はグルタチオンによってFe2+に還元され、フェントン反応を介したヒドロキシルラジカル（•OH）の生成を促進する。下流代謝物であるHClOとFe2+はさらにLAOOHとラッセル機構を介して反応し、一重項酸素（1O2）を生成する。これにより、複数のROS（HClO-•OH–1O2）を刺激・酸素非依存的に生成し、酸化ストレスを相乗的に増幅する。FANDは非常に高いAPI搭載量（100 wt%）と腫瘍酸性応答性分解プロファイルを有し、本質的に治療効果を高めつつ全身毒性を最小限に抑える。

別の研究では、研究者らはヒト重鎖フェリチン（HFn）に基づくモジュール型LYTACプラットフォームを開発し、そのペプチド提示機能とTfR1を介したリソソームエンドサイトーシスを利用した。リソソーム標的キメラ（LYTAC）は、病因関連タンパク質を分解することによって治療可能性を秘めているが、現在のLYTACシステムはケースバイケースでの構築に多大な労力を要することが多く、便利なモジュール型プラットフォームを欠いている。このシステムは、TfR1親和性が強化されたバイオエンジニアリングHFn足場と、SpyTag-SpyCatcherシステムを介してHFnに結合した標的特異的アフィボディで構成される。このアプローチにより、HFn-LYTACは上皮成長因子受容体（EGFR）、上皮成長因子受容体2（HER2）、およびプログラム死リガンド1（PD-L1）を効率的に分解する。機構研究によると、HFn-LYTACプラットフォームはTfR1依存性エンドサイトーシス経路と、ナノ粒子サイズおよび多価リガンド効果という2つの異なる機構を介して分解を媒介することが示されている。in vivoでは、HFn-LYTACは良好な安全性で腫瘍増殖を抑制する。