FDAの議論、継続的試験とリスクに基づく早期段階試験経路に焦点
FDAにおける臨床試験改革の議論は、継続的試験と、低リスク試験向けのより迅速なリスクベース経路に焦点を当てている。最近のFDA関係者の発言と既存の指針は、試験の完全性が維持される限り、adaptiveでseamlessな設計は規制上許容されるとの考え方を示している。
Food and Drug Administration Commissioner Marty Makaryは、臨床試験の実施方法に潜在的な変化が生じる可能性を示してきた。 長官就任以来、同氏は医薬品開発の加速を目的に**「continuous trials」**を推進し、現在の段階的アプローチは非効率だと述べている。現行のFDA運用では、事実上すべての新薬試験が同じ規制経路に集約される。すなわち、完全なIND申請、GMPグレードの製造、そしてFDAによる集中的な監督である。
continuous trialsは、段階間の中断を最小化し、蓄積されるエビデンスに応じてリアルタイムに適応し、持続的なマスターインフラの下で運用される設計を総称するラベルであり、しばしばadaptive、seamless、platformの各手法を用いる。これらの設計は、group sequential monitoring、Bayesian interim decisions、seamless phase 2/3、master protocolsを含む、数十年にわたる試験設計の革新の到達点として説明されている。COVID-19の期間中には、大規模なadaptive platform trialsが、このモデルによって大規模に学習を加速できることを示した。
数十年にわたり、臨床試験プロセスは、明確に区切られた順次的な段階によって定義されてきた。すなわち、安全性を評価するPhase I、予備的有効性を評価するPhase II、そして検証的データを得るPhase IIIである。各段階はそれぞれ独立した試験であり、次の段階を開始する前に、それぞれ独自のプロトコル、申請、データ解析を必要とする。1970年代から1990年代にかけて、interim monitoringとgroup sequential methodsは、誤差率を増大させることなく試験を倫理的に適応させ得ることを示し、adaptive decision-makingへの道を開いた。2000年代初頭には、Bayesian methodsが予測確率と継続的モニタリングを導入し、seamless phase 2/3 trialsは、開発段階をまたいでデータと実施施設を引き継ぐことを一般化した。
最近のFDA関係者の発言や業界報道では、continuous trialsは待機時間を減らし、審査業務のワークストリームを切り離し、各相の縦割りを弱めるものとして位置づけられている。FDAの2019年Adaptive Design Guidanceおよび2025年のICH E20 Step 2 draftは、検証的試験において許容されるadaptive methodsを明文化している。いかなるcontinuous approachであっても、type I error control、trial integrity、事前規定に関する原則を順守しなければならない。
これと並行する議論として、米国では、最も低リスクのヒト試験でさえ、必要以上に開始が遅く、費用が高く、中央集権的になっているという指摘がある。現在の画一的なアプローチは、10人規模のmicrodose studyにも、大規模な後期のpivotal trialsにも等しく適用されており、さらに審査担当者の人員制約によって、限られたFDAの注意が低リスクの提出案件に振り向けられ、海外製造やデータ完全性調査を含む、より高リスクの査察・コンプライアンス活動から遠ざけられている。
代替策として、当局はenforcement discretionを用い、低リスクの早期段階試験に対する迅速でリスクベースの経路を創設し得る。オーストラリアでは、低リスク試験はわずか4〜6週間で開始でき、英国では、一定のlow-intervention trialsを最短14日で進められるnotification schemeが導入されている。これらの例は、リスクに応じて調整された監督という共通の規制原則を反映するものとして示されている。
低リスクの早期段階試験に関するある提案枠組みには、現在と同じ監督・報告義務を伴う認定IRBによる監督、clinical protocol・investigator’s brochure・informed consent formから成る簡素化された提出資料、cell and gene therapiesなど高リスクのモダリティを除外する明確な適格性境界、そして通知型の迅速な開始スケジュールが含まれる。中小規模のライフサイエンス企業にとって、continuous trialsを実施するために必要な技術はすでに利用可能とされる一方、より広範な導入には、厳格なデータガバナンス、バリデーション、監査可能性が不可欠だとされている。