Debate no FDA se concentra em ensaios contínuos e vias iniciais baseadas em risco
O debate no FDA sobre reforma dos ensaios clínicos está focado em ensaios contínuos e em vias mais rápidas, baseadas em risco, para estudos de baixo risco. Comentários recentes do FDA e orientações existentes indicam que desenhos adaptativos e contínuos entre fases são compatíveis, desde que a integridade do ensaio seja mantida.
A comissária da Food and Drug Administration, Marty Makary, vem sinalizando uma possível mudança na forma como os ensaios clínicos são conduzidos. Desde que assumiu o cargo, ela tem defendido os "ensaios contínuos" para acelerar o desenvolvimento de medicamentos, classificando a abordagem faseada atual como ineficiente. Na prática atual do FDA, praticamente todos os ensaios de novos medicamentos são direcionados para a mesma via regulatória: um pedido IND completo, fabricação em conformidade com GMP e supervisão intensiva do FDA.
Ensaios contínuos é um rótulo abrangente para desenhos que minimizam interrupções entre fases, se adaptam em tempo real às evidências acumuladas e operam sob uma infraestrutura mestra duradoura — frequentemente usando métodos adaptativos, contínuos entre fases e de plataforma. Esses desenhos são descritos como o culminar de décadas de inovação, incluindo monitoramento sequencial por grupos, decisões interinas bayesianas, fase 2/3 contínua e protocolos mestres. Durante a COVID-19, grandes ensaios de plataforma adaptativa demonstraram que esse modelo pode acelerar a geração de conhecimento em larga escala.
Por décadas, o processo de ensaios clínicos foi definido por etapas distintas e sequenciais: Fase I para segurança, Fase II para eficácia preliminar e Fase III para dados confirmatórios. Cada fase é um estudo separado, exigindo seu próprio protocolo, aplicação e análise de dados antes que a fase seguinte possa começar. Dos anos 1970 aos anos 1990, o monitoramento interino e os métodos sequenciais por grupos demonstraram que os ensaios podiam ser adaptados de forma ética sem inflar as taxas de erro, preparando o terreno para a tomada de decisão adaptativa. No início dos anos 2000, os métodos bayesianos introduziram probabilidades preditivas e monitoramento contínuo, e os ensaios contínuos de fase 2/3 normalizaram o aproveitamento de dados e centros ao longo das etapas de desenvolvimento.
Comentários recentes do FDA e a cobertura da imprensa especializada enquadram os ensaios contínuos como uma forma de reduzir tempo ocioso, desacoplar fluxos de trabalho de revisão e tornar as fases menos compartimentalizadas. A orientação de desenhos adaptativos do FDA de 2019 e o rascunho ICH E20 Step 2 em 2025 codificam métodos adaptativos aceitáveis para ensaios confirmatórios. Qualquer abordagem contínua deve estar em conformidade com princípios de controle do erro tipo I, integridade do ensaio e pré-especificação.
Um argumento paralelo é que os EUA tornam até mesmo os estudos em humanos de menor risco mais lentos, mais caros e mais centralizados do que o necessário. A atual abordagem de tamanho único se aplica igualmente a um estudo de microdose com 10 pessoas e a grandes ensaios pivotais em estágio avançado, e as restrições de pessoal entre revisores fazem com que a escassa atenção do FDA seja direcionada a submissões de baixo risco, afastando-a de atividades de inspeção e conformidade de maior risco, incluindo fabricação no exterior e investigações de integridade de dados.
Como alternativa, a agência poderia usar discricionariedade de fiscalização para criar uma via rápida, baseada em risco, para ensaios iniciais de baixo risco. Um ensaio de baixo risco na Austrália pode ser iniciado em apenas 4–6 semanas, e o Reino Unido implementou um esquema de notificação que permite que determinados ensaios de baixa intervenção avancem em apenas 14 dias. Esses exemplos são apresentados como reflexo de um princípio regulatório comum: supervisão calibrada ao risco.
Uma estrutura proposta para ensaios iniciais de baixo risco inclui supervisão por IRB credenciado com as mesmas obrigações de supervisão e notificação que já existem hoje, uma submissão simplificada composta pelo protocolo clínico, pela brochura do investigador e pelo termo de consentimento informado, limites claros de elegibilidade excluindo modalidades de maior risco, como terapias celulares e gênicas, e um cronograma rápido de ativação em estilo de notificação. Para empresas de ciências da vida de pequeno e médio porte, a tecnologia necessária para conduzir ensaios contínuos é descrita como disponível atualmente, enquanto uma adoção mais ampla está vinculada a governança rigorosa de dados, validação e auditabilidade.