FDA-Debatte konzentriert sich auf kontinuierliche Studien und risikobasierte Frühphasenpfade
Die FDA-Debatte zur Reform klinischer Studien konzentriert sich auf continuous trials und schnellere, risikobasierte Pfade für Studien mit geringem Risiko. Jüngste FDA-Aussagen und bestehende Leitlinien machen deutlich, dass adaptive, nahtlose Designs zulässig sind, sofern die Integrität der Studie gewahrt bleibt.
Food and Drug Administration-Kommissar Marty Makary hat einen möglichen Wandel signalisiert, wie klinische Studien durchgeführt werden. Seit er das Amt des Kommissars übernommen hat, setzt er sich für „continuous trials“ ein, um die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen, und bezeichnet den derzeitigen phasenbasierten Ansatz als ineffizient. Nach der aktuellen FDA-Praxis werden praktisch alle Studien zu neuen Arzneimitteln durch denselben regulatorischen Pfad geleitet: ein vollständiger IND-Antrag, Herstellung nach GMP-Standard und intensive Aufsicht durch die FDA.
Continuous trials ist ein Sammelbegriff für Studiendesigns, die Unterbrechungen zwischen Phasen minimieren, sich in Echtzeit an wachsende Evidenz anpassen und unter einer dauerhaften Master-Infrastruktur arbeiten – häufig unter Einsatz adaptiver, nahtloser und plattformbasierter Methoden. Diese Designs werden als Ergebnis jahrzehntelanger Innovation in der Studienplanung beschrieben, darunter gruppensequenzielle Überwachung, Bayes’sche Interimsentscheidungen, nahtlose Phase-2/3-Studien und Masterprotokolle. Während COVID-19 zeigten große adaptive Plattformstudien, dass dieses Modell das Lernen im großen Maßstab beschleunigen kann.
Über Jahrzehnte war der Prozess klinischer Studien durch klar getrennte, aufeinanderfolgende Schritte definiert: Phase I für Sicherheit, Phase II für vorläufige Wirksamkeit und Phase III für bestätigende Daten. Jede Phase ist eine eigenständige Studie, die ihr eigenes Protokoll, ihren eigenen Antrag und ihre eigene Datenanalyse erfordert, bevor die nächste Phase beginnen kann. Von den 1970er- bis in die 1990er-Jahre zeigten Interimsüberwachung und gruppensequenzielle Methoden, dass Studien ethisch angepasst werden konnten, ohne die Fehlerquote zu erhöhen, und bereiteten damit den Boden für adaptive Entscheidungsfindung. In den frühen 2000er-Jahren führten Bayes’sche Methoden prädiktive Wahrscheinlichkeiten und kontinuierliche Überwachung ein, und nahtlose Phase-2/3-Studien etablierten es, Daten und Studienzentren über Entwicklungsstufen hinweg weiterzuführen.
Jüngste Äußerungen der FDA und Berichte in Fachmedien stellen continuous trials als Mittel dar, Leerlaufzeiten zu verringern, Prüf- und Review-Arbeitsströme zu entkoppeln und Phasen weniger stark voneinander abzuschotten. Die FDA-Leitlinie zu adaptiven Designs von 2019 und der ICH E20 Step 2-Entwurf von 2025 kodifizieren akzeptable adaptive Methoden für bestätigende Studien. Jeder kontinuierliche Ansatz muss Grundsätzen zur Kontrolle des Fehlers 1. Art, zur Studienintegrität und zur Vorabfestlegung entsprechen.
Ein paralleles Argument lautet, dass die USA selbst Humanstudien mit dem geringsten Risiko langsamer, teurer und stärker zentralisiert machen, als nötig wäre. Der derzeitige Einheitsansatz gilt gleichermaßen für eine Mikrodosisstudie mit 10 Personen wie für große zulassungsrelevante Pivotstudien in späten Entwicklungsphasen, und personelle Engpässe bei Gutachtern lenken die knappe Aufmerksamkeit der FDA auf Einreichungen mit geringem Risiko und weg von Inspektions- und Compliance-Aktivitäten mit höherem Risiko, einschließlich Untersuchungen zur Auslandsproduktion und Datenintegrität.
Als Alternative könnte die Behörde Ermessensspielräume bei der Durchsetzung nutzen, um einen schnellen, risikobasierten Pfad für risikoarme Frühphasenstudien zu schaffen. Eine risikoarme Studie kann in Australien bereits in nur 4–6 Wochen anlaufen, und das Vereinigte Königreich hat ein Anzeigeverfahren eingeführt, das bestimmten Studien mit geringer Intervention erlaubt, innerhalb von nur 14 Tagen zu starten. Diese Beispiele werden als Ausdruck eines gemeinsamen regulatorischen Grundsatzes dargestellt: eine am Risiko ausgerichtete Aufsicht.
Ein vorgeschlagenes Rahmenkonzept für risikoarme Frühphasenstudien umfasst die Aufsicht durch akkreditierte IRBs mit denselben Aufsichts- und Berichtspflichten wie heute, eine verschlankte Einreichung aus klinischem Protokoll, Investigator’s Brochure und Einwilligungserklärung nach Aufklärung, klare Eignungsgrenzen unter Ausschluss höher riskanter Modalitäten wie Zell- und Gentherapien sowie einen schnellen Aktivierungszeitplan nach dem Modell eines Anzeigeverfahrens. Für kleine und mittelgroße Life-Sciences-Unternehmen wird die Technologie, die für continuous trials erforderlich ist, als bereits heute verfügbar beschrieben, während eine breitere Einführung an strenge Data Governance, Validierung und Auditierbarkeit geknüpft ist.