FDA、医薬品承認の原則を「単一の主要試験」へ　従来の2試験基準を転換

米国食品医薬品局（FDA）は、新薬の承認を支えるために必要となる主要試験（pivotal trial）について、原則として1件のみを求める方針に移行すると、同局の高官が水曜日に発表した。New England Journal of Medicineに掲載された論文で、コミッショナーのMarty Makaryと、Center for Biologics Evaluation and ResearchのディレクターであるVinay Prasadは、FDA基準の変更を確認し、「今後、FDAのデフォルトの立場は、確認的証拠（confirmatory evidence）と組み合わせた1件の適切かつ十分に管理された試験（adequate and well-controlled study）が、新規製品の販売承認（marketing authorization）の根拠となる」という趣旨を示した。

当局者は、医療製品の安全性と有効性を確保するため1960年代に定められた基準である「2試験のドグマ」を終えると述べた。技術の進歩により、FDAとスポンサーは、結果をより適切に評価できる高品質な1つの試験の設計に注力できるようになったという。1997年以降、確認的証拠に支えられる場合には1件の適切かつ十分に管理された試験に基づいて承認できるとする米国法が存在する一方で、FDAの運用上の基準は主要試験2件への依存だった。

新たなガイダンスの下でも、単一の主要試験は確認的証拠と組み合わせる必要があり、承認プロセスでは対照（controls）、評価項目（endpoints）、効果量（effect size）、統計プロトコル（statistical protocols）への注目がより強まる。論文は、この動きが「スポンサーのコストを大幅に削減」し、「薬剤の市場投入を加速する」としている。推計では、単一の主要試験の費用は$30m〜$150mに及ぶ可能性がある。MakaryとPrasadは、医薬品開発企業の資本コストを抑えることで、「米国の一般消費者にとっての高額化し続ける薬価を正当化する余地」を減らせるはずだとも付け加えた。

「デフォルトの選択肢は個人や組織を心理的にアンカーし、FDAの新たな立場を正式に明確化することが、生物医学イノベーションを促すと私たちは信じている」と彼らは書いた。実際、1997年に議会が行った変更により、近年は主要試験1件のみで市場投入が加速した薬剤も多い。2022年に公表された分析によれば、2020年に市場投入された49の新薬のうち半数超は主要試験1件のみで承認されていた。

MakaryとPrasadは、このガイダンスがFDAが「基準を緩めている」との批判を招き得ることを認めつつも、その見方には同意しない。「第一に、FDAはこれまで完璧だったことはなく、2試験をデフォルト要件としていた時代でさえ、後に重大な安全性の懸念が判明したり、有効性が欠如していると分かった製品を多数承認してきた」と論文は述べる。さらに2人はこう続ける。「第二に、私たちが指摘するように、試験デザインの他の側面が不十分であれば、臨床研究の数が多いことは妥当な推論の担保にはならない。対照群が不適切、評価項目が疑わしい、統計計画が事後的（post hoc）に作成、検出力（power）が不十分、またはそのすべてであれば、2件、3件、4件の研究があっても誤った結論に至り得る。」

また、1件の研究に焦点を絞ることで、むしろFDAの基準が改善し、リスクが低下する可能性があるとも述べた。1つの試験により大きな注意が払われるからだという。「しかし現代の医薬品開発は、統計学的推論と生物学的推論の双方に依拠し、複数の方法で信頼性を確立している」と彼らは述べた。「2試験は臨床的信頼性を支える多くの相互連結した要素の1つに過ぎないと捉えるべきであり、2026年には、製造企業に再度の試験を求めること以外にも、製品が人々の寿命を延ばす、あるいは生活の質を改善することを確信するための強力な代替手段がある。」

それでも、2試験が引き続き必要となるケースはある。「介入の作用機序が曖昧（nebulous）で多能性（pluripotent）または非特異的である場合、変動しやすい短期アウトカムや代替（surrogate）アウトカムに影響する場合、あるいは試験に何らかの根本的な制約や欠陥がある場合には、追加の適切かつ十分に管理された試験が必要となり得る」と彼らは述べた。「FDAは常に、米国法の範囲内で適切な科学的研究を求める権利を留保する。」

PrasadとMakaryは、単一の主要試験に基づく承認が行われた事例はあるものの、どのような状況でそれが許容されるのかについて製造企業側に「混乱」があったと述べ、これが本方針をすべての治療法に展開する理由だとした。通常承認に加え、この柔軟性は、希少疾患で頻用されるbreakthrough program designation、迅速承認（accelerated approval）、優先審査（priority review）の各経路にも適用される。

新たな基準は、近年製薬企業によって利用が増えている迅速承認モデルも踏まえたものだ。迅速承認では、主要試験1件に基づいて承認を得て、確認的証拠をその後に生成することが可能である。MakaryとPrasadは、FDAが場合によっては2つの研究を求めることもあり得ると強調しつつ、市販後データ（postmarketing data）を収集する取り組みを強化する中で、この変更が順次導入されると述べた。

元FDA高官の1人は、この方針がどのように策定され、発表されたのかについて懸念を表明した。元アソシエイト・コミッショナーは、この発表は方針がどのように作られ、FDAがどのように実装する意図なのかについて多くの疑問を投げかけるとし、勇敢ではあるが性急な発表で、意思決定に至った科学的根拠の詳細が示されていないと指摘した。「この決定に至るプロセスを動かしたのは何であり、同じく重要なのは、そのプロセスに誰が参加していたのか」と元高官は問いかけた。「たとえNew England Journal of Medicineに掲載されたとしても、2ページのオピニオン記事は、この方針転換に関する詳細な説明の代わりにはならない。」