El debate de la FDA se centra en los ensayos continuos y en vías tempranas basadas en el riesgo
El debate de la FDA sobre la reforma de los ensayos clínicos se centra en los ensayos continuos y en vías más rápidas basadas en el riesgo para estudios de bajo riesgo. Declaraciones recientes de la FDA y orientaciones ya existentes sitúan los diseños adaptativos y sin fisuras como compatibles con la normativa, siempre que se mantenga la integridad del ensayo.
La comisionada de la Food and Drug Administration, Marty Makary, ha venido señalando un posible cambio en la forma en que se realizan los ensayos clínicos. Desde que asumió el cargo, ha defendido los "ensayos continuos" para acelerar el desarrollo de fármacos, al considerar ineficiente el actual enfoque por fases. Según la práctica actual de la FDA, prácticamente todos los ensayos de nuevos medicamentos se canalizan por la misma vía regulatoria: una solicitud IND completa, fabricación con estándares GMP y una supervisión intensiva por parte de la FDA.
Los ensayos continuos son una etiqueta general para diseños que minimizan las interrupciones entre fases, se adaptan en tiempo real a la evidencia acumulada y operan bajo una infraestructura maestra duradera, a menudo mediante métodos adaptativos, sin fisuras y de plataforma. Estos diseños se describen como la culminación de décadas de innovación, entre ellas la monitorización secuencial por grupos, las decisiones interinas bayesianas, los ensayos sin fisuras de fase 2/3 y los protocolos maestros. Durante la COVID-19, los grandes ensayos adaptativos de plataforma demostraron que este modelo puede acelerar la generación de evidencia a gran escala.
Durante décadas, el proceso de ensayos clínicos se ha definido por pasos diferenciados y secuenciales: fase I para la seguridad, fase II para la eficacia preliminar y fase III para los datos confirmatorios. Cada fase es un estudio independiente, que requiere su propio protocolo, solicitud y análisis de datos antes de que pueda comenzar la siguiente fase. Desde la década de 1970 hasta la de 1990, la monitorización interina y los métodos secuenciales por grupos demostraron que los ensayos podían adaptarse de manera ética sin aumentar las tasas de error, sentando las bases para la toma de decisiones adaptativa. A comienzos de la década de 2000, los métodos bayesianos introdujeron probabilidades predictivas y monitorización continua, y los ensayos sin fisuras de fase 2/3 normalizaron el traslado de datos y centros a lo largo de las etapas de desarrollo.
Las recientes declaraciones de la FDA y la cobertura de la prensa especializada presentan los ensayos continuos como una forma de reducir tiempos muertos, desacoplar los flujos de trabajo de revisión y hacer que las fases estén menos compartimentadas. La guía de la FDA sobre diseño adaptativo de 2019 y el borrador ICH E20 Step 2 de 2025 codifican métodos adaptativos aceptables para ensayos confirmatorios. Cualquier enfoque continuo debe cumplir los principios de control del error de tipo I, integridad del ensayo y preespecificación.
Un argumento paralelo es que Estados Unidos hace que incluso los estudios en humanos de menor riesgo sean más lentos, más costosos y más centralizados de lo necesario. El actual enfoque único para todos los casos se aplica por igual a un estudio de microdosis de 10 personas y a grandes ensayos pivotales en fases avanzadas, y las limitaciones de personal revisor empujan la escasa atención de la FDA hacia presentaciones de bajo riesgo y la apartan de actividades de inspección y cumplimiento de mayor riesgo, incluidas la fabricación en el extranjero y las investigaciones sobre integridad de datos.
Como alternativa, la agencia podría recurrir a la discrecionalidad de aplicación para crear una vía rápida basada en el riesgo para ensayos tempranos de bajo riesgo. Un ensayo de bajo riesgo en Australia puede ponerse en marcha en solo 4–6 semanas, y el Reino Unido implementó un sistema de notificación que permite que ciertos ensayos de baja intervención avancen en tan solo 14 días. Estos ejemplos se presentan como reflejo de un principio regulatorio común: una supervisión calibrada según el riesgo.
Un marco propuesto para ensayos tempranos de bajo riesgo incluye supervisión de un IRB acreditado con las mismas obligaciones de supervisión y notificación que tiene hoy, una presentación simplificada compuesta por el protocolo clínico, el folleto del investigador y el formulario de consentimiento informado, límites claros de elegibilidad que excluyan modalidades de mayor riesgo como las terapias celulares y génicas, y un cronograma de activación rápido, al estilo de una notificación. Para las empresas de ciencias de la vida de tamaño pequeño y mediano, se describe que la tecnología necesaria para ejecutar ensayos continuos ya está disponible hoy, mientras que una adopción más amplia se vincula a una gobernanza rigurosa de los datos, validación y capacidad de auditoría.