Le débat à la FDA porte sur les essais continus et les voies d’étude précoce fondées sur le risque
Le débat à la FDA sur la réforme des essais cliniques se concentre sur les essais continus et sur des voies plus rapides, fondées sur le risque, pour les études à faible risque. De récentes déclarations de la FDA et les orientations existantes présentent les plans adaptatifs et sans couture comme conformes, à condition que l’intégrité des essais soit préservée.
La commissaire de la Food and Drug Administration, Marty Makary, laisse entrevoir un possible changement dans la manière dont les essais cliniques sont menés. Depuis sa prise de fonction, il défend les « essais continus » afin d’accélérer le développement des médicaments, estimant que l’approche actuelle par phases est inefficace. Dans la pratique actuelle de la FDA, la quasi-totalité des essais de nouveaux médicaments est orientée vers la même voie réglementaire : une demande complète d’IND, une fabrication conforme aux GMP et une supervision intensive de la FDA.
Les essais continus constituent une appellation générique pour des plans d’étude qui réduisent au minimum les interruptions entre les phases, s’adaptent en temps réel aux données accumulées et fonctionnent dans le cadre d’une infrastructure maîtresse durable, souvent au moyen de méthodes adaptatives, sans couture et de type plateforme. Ces plans sont présentés comme l’aboutissement de plusieurs décennies d’innovation dans la conception des essais, notamment la surveillance séquentielle par groupes, les décisions intermédiaires bayésiennes, les essais de phase 2/3 sans couture et les protocoles maîtres. Pendant la pandémie de COVID-19, de grands essais adaptatifs de type plateforme ont montré que ce modèle pouvait accélérer l’acquisition de connaissances à grande échelle.
Pendant des décennies, le processus des essais cliniques a été défini par des étapes distinctes et séquentielles : la phase I pour la sécurité, la phase II pour l’efficacité préliminaire et la phase III pour les données confirmatoires. Chaque phase constitue une étude distincte, avec son propre protocole, sa propre demande et sa propre analyse des données avant que la phase suivante puisse commencer. Des années 1970 aux années 1990, la surveillance intermédiaire et les méthodes séquentielles par groupes ont montré que les essais pouvaient être adaptés de manière éthique sans augmenter les taux d’erreur, préparant ainsi le terrain à une prise de décision adaptative. Au début des années 2000, les méthodes bayésiennes ont introduit les probabilités prédictives et la surveillance continue, et les essais de phase 2/3 sans couture ont normalisé le maintien des données et des sites d’un stade de développement à l’autre.
De récentes déclarations de la FDA et la couverture de la presse spécialisée présentent les essais continus comme un moyen de réduire les temps morts, de dissocier les flux de travail de l’évaluation réglementaire et de rendre les phases moins cloisonnées. Le guide de la FDA de 2019 sur les plans adaptatifs et le projet ICH E20 Step 2 en 2025 codifient les méthodes adaptatives acceptables pour les essais confirmatoires. Toute approche continue doit respecter les principes de contrôle de l’erreur de type I, d’intégrité de l’essai et de préspécification.
Un argument parallèle est qu’aux États-Unis, même les études humaines à plus faible risque sont rendues plus lentes, plus coûteuses et plus centralisées que nécessaire. L’approche actuelle uniforme s’applique de la même manière à une étude de microdose menée chez 10 personnes et à de grands essais pivots de phase avancée, et les contraintes d’effectifs parmi les évaluateurs conduisent à mobiliser la rare attention de la FDA sur des soumissions à faible risque plutôt que sur des activités d’inspection et de conformité à plus haut risque, notamment la fabrication à l’étranger et les enquêtes sur l’intégrité des données.
Comme alternative, l’agence pourrait recourir à son pouvoir d’appréciation en matière d’application de la réglementation pour créer une voie rapide, fondée sur le risque, pour les essais précoces à faible risque. En Australie, un essai à faible risque peut démarrer en seulement 4 à 6 semaines, et le Royaume-Uni a mis en œuvre un dispositif de notification permettant à certains essais à faible niveau d’intervention de commencer en aussi peu que 14 jours. Ces exemples sont présentés comme le reflet d’un principe réglementaire commun : une supervision calibrée sur le risque.
Un cadre proposé pour les essais précoces à faible risque comprend une supervision par des IRB accrédités avec les mêmes obligations de contrôle et de déclaration qu’aujourd’hui, une soumission allégée composée du protocole clinique, de la brochure de l’investigateur et du formulaire de consentement éclairé, des limites d’éligibilité claires excluant les modalités à risque plus élevé telles que les thérapies cellulaires et géniques, ainsi qu’un calendrier d’activation rapide de type notification. Pour les petites et moyennes entreprises des sciences de la vie, la technologie nécessaire à la conduite d’essais continus est décrite comme déjà disponible, tandis qu’une adoption plus large est liée à une gouvernance rigoureuse des données, à la validation et à l’auditabilité.