Del-desiran améliore l’administration musculaire et l’épissage dans l’essai de phase 1/2 MARINA chez des patients atteints de DM1

Les résultats finaux de l’essai de phase 1/2 MARINA évaluant delpacibart etedesiran (del-desiran) chez des personnes vivant avec une dystrophie myotonique de type 1 ont été publiés dans le numéro du 19 février de The New England Journal of Medicine. L’essai a démontré une administration efficace du conjugué anticorps–oligonucléotide expérimental au tissu musculaire, entraînant une réduction moyenne d’environ 40% de l’ARNm toxique DMPK et des améliorations sur plusieurs mesures fonctionnelles.

L’essai de phase 1/2 MARINA était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer la sécurité et la tolérance de doses uniques et de doses multiples croissantes de del-desiran, administrées par voie intraveineuse pendant six mois chez des adultes atteints de DM1. Les données ont été analysées chez 38 participants randomisés selon un ratio 3:1 pour recevoir soit une dose de del-desiran à 1 mg/kg, soit trois doses de del-desiran à 2 mg/kg ou 4 mg/kg (exprimées en dose de siRNA), soit un placebo.

Six participants ont reçu del-desiran à la dose de 1 mg par kilogramme, 9 à la dose de 2 mg par kilogramme et 13 à la dose de 4 mg par kilogramme ; 10 participants ont reçu un placebo. Le critère d’évaluation principal de l’étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance de del-desiran. Les critères d’évaluation exploratoires visaient à évaluer l’activité clinique de del-desiran à travers plusieurs mesures d’efficacité.

La variation en pourcentage des niveaux d’ARNm DMPK dans des échantillons de biopsie musculaire était de −46% dans le groupe 1 mg, −44% dans le groupe 2 mg, −37% dans le groupe 4 mg et de 0,9% dans le groupe placebo. Les concentrations plasmatiques maximales de small interfering RNA (siRNA) et l’aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec l’escalade de dose, et une faible fraction du siRNA a été retrouvée dans les urines. Les diminutions du score composite moyen de défaut d’épissage (missplicing) par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 3%, 17%, 16% et 7%, ce qui concorde avec une amélioration du missplicing dans les groupes 2 mg et 4 mg.

Le traitement a montré des améliorations dans des mesures fonctionnelles exploratoires, notamment la fonction de la main/la myotonie (temps d’ouverture de la main en vidéo, ou vHOT), la force musculaire (Quantitative Muscle Testing, ou score total QMT), la mobilité (test de marche/course sur 10 mètres, ou 10mWRT, et test Timed Up and Go, ou TUG), ainsi que DM1-Activ, un critère rapporté par les patients qui mesure les activités de la vie quotidienne (p. ex., prendre une douche, rendre visite à la famille ou à des amis, et monter des escaliers).

Des événements indésirables légers ou modérés sont survenus chez 35 des 38 participants ayant reçu une perfusion. Deux événements indésirables graves et sévères sont survenus chez 2 participants des groupes 2 mg et 4 mg ; l’un de ces participants a interrompu sa participation à l’essai. L’un de ces SAE a été jugé lié au médicament. La plupart des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE) étaient légers ou modérés chez les participants atteints de DM1 et n’ont pas entraîné d’arrêt.

La DM1 est une maladie neuromusculaire sous-reconnue, progressive et souvent mortelle, sans thérapies modifiant l’évolution de la maladie. Del-desiran est un traitement expérimental conçu pour s’attaquer à la cause génétique sous-jacente de la DM1 en réduisant les niveaux totaux de l’ARNm toxique de DMPK (myotonic dystrophy protein kinase). L’accumulation de ces ARNm toxiques séquestre des protéines clés régulant l’ARN, ce qui conduit ensuite à des défauts d’épissage de plusieurs gènes en aval, entraînant la diversité des manifestations cliniques de la maladie.

La dystrophie myotonique de type 1 est une maladie neuromusculaire rare, à transmission dominante, progressive et invalidante, qui réduit l’espérance de vie et ne dispose d’aucun traitement approuvé. La maladie est due à une expansion de répétitions de triplets nucléotidiques dans DMPK, qui code la protéine kinase de la dystrophie myotonique de type 1 et confère un gain de fonction toxique à l’ARN messager (mRNA) transcrit, entraînant une dérégulation de l’épissage alternatif (missplicing). Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) est un conjugué anticorps monoclonal–oligonucléotide. Le composant anticorps cible le récepteur de la transferrine 1, et le composant oligonucléotide cible l’ARNm DMPK.

Del-desiran (4 mg/kg) est actuellement évalué dans l’étude mondiale de phase 3 HARBOR chez des personnes vivant avec une DM1 âgées de 16 ans et plus, ainsi que dans l’essai en cours d’extension en ouvert HARBOR (HARBOR-OLE) incluant tous les participants ayant terminé l’essai de phase 1/2 MARINA. L’étude mondiale de phase 3 HARBOR a achevé le recrutement en 2025.

L’essai HARBOR, un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo (NCT06411288), évalue del-desiran à la dose de 4 mg par kilogramme. L’essai mondial HARBOR de phase 3 est une étude pivot randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, conçue pour évaluer del-desiran chez environ 150 personnes (âgées de 16 ans et plus) vivant avec une DM1. L’essai est mené dans environ 40 centres à travers le monde. Les patients reçoivent soit del-desiran, soit un placebo (1:1) toutes les huit semaines. HARBOR est conçu pour évaluer plusieurs aspects fonctionnels clés de la DM1. Le critère d’évaluation principal est le temps d’ouverture de la main en vidéo (vHOT), une mesure de la myotonie, symptôme cardinal de la DM1. Les principaux critères secondaires incluent la force musculaire, mesurée par la force de préhension et le score total du Quantitative Muscle Testing (QMT), ainsi que les activités de la vie quotidienne mesurées par DM1-Activ.

Del-desiran a reçu les désignations Breakthrough Therapy, Orphan Drug et Fast Track. Del-desiran a également été le premier traitement expérimental pour la DM1 à recevoir la désignation Orphan Drug au Japon.