CAR-T細胞療法の進歩：長期寛解、妊娠転帰、新規試験データ
最近のCAR-T細胞療法の研究では、リンパ腫における10年間の持続寛解、自己免疫疾患患者の健康な妊娠、肝臓がんにおける44%の奏効率が報告されている。感染リスクと鉄駆動性フェロトーシスが主要な課題であり、一方でオフザシェルフ型CAR-Tプログラムが前進している。
複数の研究と学会発表による最近の知見は、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の治療上の可能性と現在進行中の課題の両方を浮き彫りにしている。画期的なリンパ腫試験の10年追跡データは、1回の輸注で持続的な寛解が得られることを示しており、また別の国際研究では、CAR-T細胞治療を受けた自己免疫疾患女性における健康な妊娠が報告されている。肝細胞がんにおける新たな試験結果とT細胞機能不全に関する機構研究も、この分野の理解を広げている。
リンパ腫試験では、CD19標的CAR-T細胞療法を1回投与された38人の患者のうち12人が10年時点でリンパ腫なしの状態を維持した。10年無リンパ腫生存率は全体で38%で、大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）患者では32%、濾胞性リンパ腫患者では47%であった。追跡5.4年以降に再発はなく、濾胞性リンパ腫患者では2.7年以降に再発した患者はいなかった。10年全生存率はLBCL群で17%、濾胞性リンパ腫群で50%であった。New England Journal of Medicineに掲載されたこれらの結果は、CD19標的CAR-T細胞療法が長期寛解を達成でき、一部の患者を治癒させる可能性があることを示している。安全性に関しては、2人の患者が持続性のグレード2または3の好中球減少症を呈し、9人の患者に二次原発がんが発生し、10年累積発生率は21%で、マッチさせた集団の11%と比較された。
New England Journal of Medicineに掲載された国際研究では、重症自己免疫疾患を持つ女性におけるCAR-T細胞療法後の妊娠を検討した。記録された14件の妊娠と8件の出産のうち、合併症は報告されず、すべての赤ちゃんは年齢相応の免疫系を備えて健康に生まれた。患者は免疫抑制薬の投与を中止していたにもかかわらず、妊娠中に自己免疫疾患は再発せず、これらの患者における治療中止と家族計画を支持するものである。
第1/2相試験のパイロットコホートでは、再発・難治性B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するCD19標的CAR-T細胞療法の用量密度の高い戦略を試験し、2回目の輸注を14日目に同用量で、リンパ球除去の反復なしで行った。治療を受けた20人の患者のうち17人が両方の輸注を受けた。任意のグレードのサイトカイン放出症候群は59%、神経毒性は18%で発生した。2回目の輸注後のCAR-T細胞の再増殖は患者の94%で認められた。全奏効率は47%、完全奏効率は41%であった。奏効例では、8年奏効持続期間率は63%であり、単回輸注で治療された患者の26%と比較され、早期の再投与による持続的な奏効を示している。
初回ヒト試験では、ドミナントネガティブTGFβ受容体IIを有するGPC3特異的CAR-T細胞製品であるC-CAR031を、進行性で治療抵抗性の肝細胞がん患者36人で評価した。サイトカイン放出症候群は34人で発生し、うち2人はグレード3で、9人にグレード3以上の非血液学的有害事象が認められた。腫瘍縮小は32人で観察され、標的病変の中央値での最良縮小率は41.6%であった。客観的奏効率は44.4%、奏効期間の中央値は4.4か月であった。無増悪生存期間の中央値は4.2か月、全生存期間の中央値は14.2か月であった。解析により、GPC3抗原の喪失とTGFβレベルの上昇が耐性に寄与する可能性が示唆された。
Nature Cancerに掲載された研究は、鉄駆動性フェロトーシスがCAR-T細胞機能不全の決定因子であることを特定した。多発性骨髄腫と急性リンパ芽球性白血病の患者からの臨床検体の統合解析により、輸注後のCAR-T細胞の急速な増殖の後に、フェロトーシス関連の特徴と血清鉄の上昇を伴う減少期が続くことが示された。過剰な細胞内鉄は、ミトコンドリアの活性酸素種と脂質過酸化を介してフェロトーシスを促進し（一部はACSL4関連の脂質再構成を介する）、CAR-T細胞機能を障害した。CAR-T細胞におけるACSL4の遺伝学的欠失は抗腫瘍効果を大幅に増強し、持続的なCAR-T応答に対する標的可能な障壁を示している。
感染症はCAR-T細胞療法後の一般的かつ臨床的に重要な合併症であり、報告されている感染率はデータ全体で約45%から72%の範囲である。最もリスクが高い期間は輸注後最初の30日以内であるが、脆弱性は急性期を超えて続く可能性があり、特に持続的な血球減少症と低ガンマグロブリン血症を伴う場合に顕著である。初期の感染症は最も頻度が高いのは細菌性であり、日和見感染は30日から100日の間に顕著になり、長期的な免疫調節異常が100日を超えてリスクを持続させる可能性がある。全体的な感染率は一般に30%から50%を超え、体系的な予防策とモニタリングの必要性が強調される。
American Society of Gene and Cell Therapy年次総会で、Fate Therapeuticsはオフザシェルフ型CAR-T細胞プログラムに関するデータを発表した。全身性エリテマトーデスを対象としたFT819の第1相試験では、前処置化学療法なしで単回投与を受けた3人の患者がSRI-4応答を達成し、3人のうち2人がループス低疾患活動状態を達成し、主要なB細胞クローンの枯渇が最長12か月持続した。CD19とCD38を標的とする二重CAR-T細胞療法であるFT839の前臨床データでは、関節リウマチおよびSLEの検体において、B細胞、プラズマ芽球、形質細胞の99%超、活性化T細胞の90%超が枯渇し、非活性化T細胞は温存されたことが示された。MICA/B抗原を標的とするFT836の前臨床データは、複数の異種移植モデルで腫瘍制御を示し、本治療法は進行固形腫瘍および再発・難治性多発性骨髄腫を対象とした臨床試験で評価されている。FDAは、FT819をChemistry, Manufacturing, and Controls Development and Readiness Pilot Programに選定した。