Pfizers BRAFTOVI-Regime zeigt in Studie zu Darmkrebs deutliche PFS-Verbesserung
Pfizer meldete positive Ergebnisse aus Kohorte 3 der Phase-3-Studie BREAKWATER: Das Regime aus BRAFTOVI, cetuximab und FOLFIRI verbesserte das progressionsfreie Überleben bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom signifikant. Auch das Gesamtüberleben entwickelte sich günstig, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
Pfizer gab am 17. Februar bahnbrechende Ergebnisse aus Kohorte 3 seiner zulassungsrelevanten BREAKWATER-Studie bekannt. Diese zeigen, dass das BRAFTOVI (encorafenib)-Regime das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom signifikant verlängert. Das Regime kombiniert BRAFTOVI mit cetuximab und der FOLFIRI-Chemotherapie.
Ergebnisse einer verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung (BICR) zeigten im Vergleich zu Standardbehandlungen eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Auch das Gesamtüberleben (OS) entwickelte sich tendenziell günstig.
„Diese Ergebnisse bauen auf den positiven Daten zur objektiven Ansprechrate auf, die wir kürzlich geteilt haben, und liefern weitere Evidenz für den bedeutsamen Nutzen, den dieser auf BRAFTOVI basierende zielgerichtete Ansatz Patient:innen mit BRAF V600E–mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom bieten kann“, sagte der Chief Oncology Officer von Pfizer. „Die Kombination aus signifikanten Ansprechraten und nun der Verbesserung des progressionsfreien Überlebens unterstreicht das Potenzial von BRAFTOVI als möglicherweise praxisverändernde Behandlungsoption für Patient:innen und Familien, die mit dieser herausfordernden Diagnose konfrontiert sind.“
BREAKWATER ist eine randomisierte Phase-3-Open-Label-Studie, in der BRAFTOVI in Kombination mit cetuximab, entweder allein oder mit Chemotherapie, bei Patient:innen mit unbehandeltem BRAF V600E-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft wird. Kohorte 3 umfasste 73 Patient:innen, die BRAFTOVI mit cetuximab und FOLFIRI erhielten, sowie 74 Patient:innen in einem Kontrollarm, die FOLFIRI mit oder ohne bevacizumab erhielten. Der primäre Endpunkt der Kohorte war die objektive Ansprechrate (ORR), mit PFS und OS als sekundären Endpunkten.
Der primäre Endpunkt dieser Kohorte war die objektive Ansprechrate gemäß BICR. Positive ORR-Ergebnisse wurden erzielt und kürzlich auf dem 2026 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal (ASCO GI) Cancers Symposium vorgestellt. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse entsprach das Sicherheitsprofil von BRAFTOVI in Kombination mit cetuximab und FOLFIRI dem bekannten Profil der einzelnen Regimebestandteile, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Pfizer beabsichtigt, in den USA eine behördliche Zulassung für die Kombination aus BRAFTOVI und cetuximab plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung des BRAF V600E-mutierten metastasierten kolorektalen Karzinoms zu beantragen. Detaillierte Ergebnisse aus dieser Kohorte sollen zur Präsentation auf einer kommenden medizinischen Fachtagung eingereicht und mit der FDA geteilt werden.
BRAFTOVI in Kombination mit cetuximab und mFOLFOX6 erhielt im Dezember 2024 von der FDA eine beschleunigte Zulassung für Patient:innen mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom, basierend auf einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung der bestätigten ORR bei therapienaiven Patient:innen, einem der primären Endpunkte der Studie. Die weitere Zulassung für diese Indikation ist an den Nachweis eines klinischen Nutzens gebunden.
Die übergreifende BREAKWATER-Studie ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie zu BRAFTOVI mit cetuximab, allein oder in Kombination mit Chemotherapie (mFOLFOX6 oder FOLFIRI), bei Teilnehmenden mit zuvor unbehandeltem BRAF V600E-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom. Die Patient:innen wurden randomisiert, um BRAFTOVI 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit cetuximab (nach Randomisierung von 158 Patient:innen abgesetzt), BRAFTOVI 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit cetuximab und mFOLFOX6 (n=236) oder mFOLFOX6, FOLFOXIRI oder CAPOX, mit oder ohne bevacizumab (Kontrollarm) (n=243), zu erhalten.
Darmkrebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsart, mit etwa 1,8 Millionen Neudiagnosen im Jahr 2022. Er ist die zweithäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Insgesamt liegt das lebenslange Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, bei etwa 1 zu 24 bei Männern und 1 zu 26 bei Frauen. BRAF-Mutationen werden schätzungsweise bei 8 bis 12 Prozent der Fälle von metastasiertem kolorektalem Karzinom beobachtet.
BRAFTOVI ist ein oral verfügbarer niedermolekularer Kinaseinhibitor, der auf BRAF V600E abzielt. Es wurde gezeigt, dass eine unangemessene Aktivierung von Proteinen im MAPK-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK) bei bestimmten Krebsarten auftritt, einschließlich des kolorektalen Karzinoms.