Une étude unicellulaire révèle les mécanismes de résistance au trastuzumab déruxtécan dans le cancer gastrique HER2-positif
Le séquençage d'ARN unicellulaire de près de 92 000 cellules issues de l'essai DESTINY-Gastric06 révèle des mécanismes distincts de résistance primaire et acquise au trastuzumab déruxtécan dans le cancer gastrique HER2-positif, avec MUC3A et CST3 comme acteurs clés.
Des chercheurs du Peking University Cancer Hospital et d'institutions collaboratrices ont identifié les moteurs moléculaires de la résistance au trastuzumab déruxtécan dans le cancer gastrique HER2-positif, publiant leurs résultats le 19 décembre 2025 dans Precision Clinical Medicine. En analysant des biopsies tumorales de patients inscrits à l'essai de phase II DESTINY-Gastric06, l'équipe a appliqué le séquençage d'ARN unicellulaire pour suivre l'évolution des cellules cancéreuses et de leur environnement immunitaire au cours du traitement.
Les chercheurs ont profilé près de 92 000 cellules individuelles issues de biopsies de cancers gastriques prélevées avant traitement, pendant la réponse et après l'émergence de la résistance. En disséquant les cellules tumorales épithéliales à résolution unicellulaire, ils ont identifié des programmes transcriptionnels distincts associés à différents stades de résistance.
Les tumeurs présentant une résistance primaire étaient enrichies en voies métaboliques liées à la glycolyse et au métabolisme lipidique. Parmi celles-ci, MUC3A s'est distingué comme un marqueur clé : une expression élevée prédisait une survie sans progression plus courte et réduisait expérimentalement la sensibilité au trastuzumab déruxtécan en limitant la liaison du médicament aux cellules HER2-positives.
En revanche, la résistance acquise suivait une trajectoire différente. À mesure que le traitement progressait, les cellules tumorales régulaient négativement HER2 et les gènes du cycle cellulaire tout en régulant positivement CST3, un inhibiteur naturel des protéases lysosomales nécessaires au clivage du lieur du médicament et à la libération de sa charge cytotoxique. Des tests fonctionnels ont confirmé que CST3 atténue l'activation du médicament, permettant aux cellules tumorales de survivre malgré la poursuite du traitement.
Au-delà des modifications intrinsèques aux tumeurs, l'étude a révélé un remodelage dynamique du microenvironnement tumoral. Le traitement initial améliorait l'infiltration de cellules immunitaires et la présentation antigénique, mais les tumeurs résistantes évoluaient vers un état immunosuppresseur marqué par la réactivation de la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et une augmentation de l'expression de PD-1 sur les cellules immunitaires.
Ces résultats suggèrent plusieurs stratégies cliniques. La mesure de l'expression de MUC3A pourrait aider à identifier les patients peu susceptibles de bénéficier d'emblée du trastuzumab déruxtécan, permettant une sélection thérapeutique plus précise. Le ciblage de CST3 ou la restauration du traitement médicamenteux lysosomal pourrait aider à surmonter la résistance acquise. Le changement observé vers une immunosuppression plaide en faveur de la combinaison du trastuzumab déruxtécan avec des immunothérapies ou des agents ciblant la signalisation TGF-β.