La découverte de médicaments se tourne vers de nouvelles cibles : ARN, protéines de surface cellulaire et IA fondée sur les séquences

La communauté scientifique a réalisé d’immenses progrès dans la capacité à identifier et à prédire des cibles protéiques, passant d’approches d’analyse cellulaire globale à des technologies dont la résolution approche désormais l’échelle subcellulaire. Malgré ces avancées, des questions fondamentales en découverte de médicaments restent difficiles à trancher : la cible protéique idéale a-t-elle été identifiée, et est-elle facilement accessible à une intervention afin d’accélérer le pipeline de développement et de réduire l’attrition des candidats ?

Aujourd’hui, on estime que 60 % à 70 % de tous les médicaments commercialisés ciblent des protéines de surface cellulaire, notamment des anticorps monoclonaux, des conjugués anticorps-médicament et des thérapies par cellules CAR T. Cela alors même que le travail de découverte de médicaments à l’origine de ces thérapies a été mené sans outil conçu pour se concentrer spécifiquement sur les protéines de surface cellulaire.

Les cibles protéiques traditionnelles deviennent de plus en plus saturées, ce qui alimente l’intérêt pour des approches alternatives. Les thérapeutiques basées sur l’ARN ont suscité beaucoup d’attention ces dernières années. Une thérapie par oligonucléotide antisens (antisense oligonucleotide) a été approuvée pour l’amyotrophie spinale en 2016 et la première thérapeutique par interférence ARN (RNA interference) a été approuvée en 2018. En outre, le prix Nobel de physiologie ou médecine 2024 a récompensé la découverte des microARN et leur rôle dans la régulation génique post-transcriptionnelle.

Cependant, les thérapeutiques basées sur l’ARN ont souvent été freinées par des difficultés de délivrance, liées à la grande taille hydrophile de l’ARN et à sa susceptibilité à la dégradation. Il est avancé que des petites molécules ciblant l’ARN pourraient offrir la même intervention au niveau de la transcription, tout en apportant les avantages supplémentaires d’une administration orale et d’une fabrication industrialisable.

La découverte traditionnelle de médicaments à petites molécules repose sur l’identification de poches de liaison bien définies, ce qui s’accorde mal avec la nature dynamique et l’instabilité thermodynamique relative de l’ARN par rapport aux protéines. Néanmoins, les progrès dans la compréhension de la biologie structurale de l’ARN et des techniques de criblage à haut débit ont permis d’identifier des interactions de liaison ARN–petite molécule. Le défi clé a désormais évolué : il ne s’agit plus tant d’identifier des ligands de l’ARN que d’améliorer la sélectivité pour l’ARN.

Une succession de partenariats avec des biotechs axées sur des petites molécules modulant l’ARN a signalé l’intérêt croissant des big pharma pour ce domaine. Rien qu’en 2025, Merck KGaA a annoncé une collaboration avec Skyhawk Therapeutics dans le cadre d’un accord pouvant atteindre 2 milliards de dollars ; Daiichi Sankyo s’est associé à Wayfinder Biosciences pour l’utilisation de sa plateforme de découverte de médicaments dans les maladies neurodégénératives et Astellas Pharma a révélé des plans de collaboration avec xFOREST afin d’exploiter sa plateforme de découverte de médicaments ciblant l’épissage de l’ARN.

Les progrès du secteur ont été stimulés, en partie, par le succès majeur d’un médicament oral contre la SMA, qui a reçu pour la première fois une approbation de la FDA en 2020. La SMA se caractérise par une insuffisance en protéine SMN. Le médicament se lie à deux sites sur l’exon 7 du pré-ARNm (pre-mRNA) de SMN2 — à savoir ESE2 et 5'ss — afin de favoriser leur inclusion dans le transcrit mature, augmentant ainsi les niveaux de protéine SMN fonctionnelle.

Remix Therapeutics, en phase clinique, a collaboré avec Johnson & Johnson pour des droits exclusifs sur trois cibles spécifiques en immunologie et en oncologie, moyennant un paiement initial de 45 millions de dollars et d’autres paiements pouvant dépasser 1 milliard de dollars. En janvier 2024, Remix a conclu un partenariat avec une autre entreprise pour la découverte et le développement de thérapeutiques à petites molécules modulant le traitement de l’ARN. L’accord comprenait un paiement initial de 30 millions de dollars et jusqu’à 1,12 milliard de dollars de paiements d’étapes et de redevances.

Dans le domaine des protéines de surface cellulaire, ces protéines constituent la principale interface de communication et de régulation entre une cellule et son environnement ; elles agissent comme la porte d’entrée biologique exploitable pour une intervention thérapeutique. Les protéines de surface cellulaire, que l’on peut considérer collectivement comme le « surfaceome », sont notoirement difficiles à étudier pour diverses raisons. La plupart des protéines ne sont pas statiques sur la membrane cellulaire. Elles sont transitoires, changeant activement en réponse à l’état de la cellule, aux stimuli environnementaux et à la maladie.

Bien que les protéines de la membrane plasmique ne représentent qu’environ 2 % de l’abondance protéique totale, elles sont très importantes et exploitables, comme l’illustre le nombre de médicaments approuvés par la FDA ciblant des protéines membranaires. Ces protéines sont hydrophobes, hétérogènes et souvent peu abondantes, ce qui les rend difficiles à isoler. Comme la surface cellulaire fonctionnelle ne mesure que 10 nm à 50 nm, les outils d’analyse doivent offrir une précision spatiale et une sensibilité exceptionnelles pour capter correctement les protéines de surface sans tout le bruit dû à la contamination par des protéines intracellulaires.

Dans l’identification de cibles, la réussite se définit à la fois par la pertinence biologique et l’accessibilité physique. L’analyse du surfaceome se concentre sur des protéines associées à la maladie et situées au niveau de la membrane cellulaire, où les agents thérapeutiques peuvent engager directement leurs cibles, maximisant ainsi la probabilité d’efficacité. Pour la découverte de biomarqueurs, les protéines associées au surfaceome sont des biomarqueurs idéaux, car elles sont souvent biologiquement pertinentes, cliniquement accessibles et fournissent plus que de simples mesures de la maladie.

Ainnocence a annoncé une étape majeure dans la découverte de médicaments pilotée par l’intelligence artificielle : une plateforme d’IA « sequence-first » capable de cribler des milliards de candidats petites molécules et anticorps à l’échelle de l’ensemble du génome en quelques heures sur un seul GPU, sans s’appuyer sur une modélisation structurale 3D. Cette approche représente un changement fondamental dans la manière dont les candidats thérapeutiques sont découverts, remplaçant des décennies de simulations dépendantes de la structure et de systèmes coûteux en calcul par un apprentissage direct à partir des séquences biologiques et des données expérimentales.

Les pipelines traditionnels de découverte de médicaments par IA sont limités par la disponibilité des structures protéiques et la prédiction restreinte des structures 3D, la dynamique moléculaire très gourmande en calcul et un débit limité. À l’inverse, la plateforme opère entièrement au niveau des séquences, permettant un criblage virtuel à l’échelle du protéome entier sans structures résolues, l’évaluation de milliards de candidats en quelques heures plutôt qu’en mois, une réduction de 80 % des coûts et des délais de laboratoire humide, et des taux de hits expérimentaux de 10 à 60 %, largement supérieurs aux moyennes de l’industrie.

La plateforme a été appliquée à plus de 60 programmes thérapeutiques, incluant des anticorps, des petites molécules, des thérapies cellulaires, des siRNA et des applications de biologie synthétique. Dans une étude marquante, Ainnocence a conçu par calcul des anticorps résistants aux mutations contre des variants du SARS-CoV-2, en prédisant avec succès des neutralisants pour Delta et Omicron avant l’émergence d’Omicron, démontrant la capacité du modèle à apprendre des schémas évolutifs directement à partir des données de séquence.

Des benchmarks internes montrent que les modèles fondamentaux de protéines atteignent des performances de corrélation de Spearman comparables à celles des modèles fondés sur la structure, tout en nécessitant des ordres de grandeur de calcul en moins et en fonctionnant efficacement sur un seul GPU. Cette avancée a été mise en avant dans Chemical & Engineering News, l’organe d’information phare de l’American Chemical Society.