Progrès de la thérapie génique par AAV dans la DMLA néovasculaire et les maladies héréditaires de la rétine

La thérapie génique à base de virus adéno-associé (AAV) permet une administration intraoculaire durable d’agents anti-angiogéniques après un traitement unique dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire, et pourrait ainsi alléger le fardeau des injections fréquentes imposées par les traitements actuels. Parmi les principaux candidats cliniques figurent RGX-314, ADVM-022, 4D-150 et NG101.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (nAMD) constitue une cause majeure de perte visuelle irréversible chez les personnes âgées, due à la néovascularisation choroïdienne et à une dérégulation de la signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). À l’échelle mondiale, on estime qu’environ 8.69% des personnes âgées de 45 à 85 ans sont atteintes de DMLA. Si la DMLA sèche représente environ 85-90% de l’ensemble des cas de DMLA, la DMLA néovasculaire, bien que moins fréquente, est responsable de la majorité des pertes visuelles sévères et rapides associées à la maladie.

Ce sous-type se caractérise par le développement pathologique d’une néovascularisation choroïdienne (CNV), dans laquelle des vaisseaux sanguins anormaux issus de la choroïde traversent la membrane de Bruch pour pénétrer dans l’espace sous-rétinien. Ces vaisseaux nouvellement formés sont perméables et structurellement immatures, ce qui augmente la perméabilité vasculaire, l’œdème maculaire, l’hémorragie sous-rétinienne, puis les lésions des photorécepteurs et de l’épithélium pigmentaire rétinien. Le principal moteur moléculaire de cette néovascularisation est le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), dont l’expression est augmentée en réponse au stress oxydatif, à l’hypoxie et à l’inflammation rétinienne dans l’œil vieillissant.

Le traitement standard actuel de la nAMD repose sur des injections intravitréennes répétées d’agents anti-VEGF, tels que ranibizumab, brolucizumab, aflibercept (ciblant VEGF-A, VEGF-B et le facteur de croissance placentaire) et faricimab (ciblant VEGF-A et l’angiopoïétine-2). Ces biomédicaments agissent en neutralisant VEGF-A et en inhibant son interaction avec les récepteurs du VEGF à la surface des cellules endothéliales, supprimant ainsi la croissance néovasculaire et les fuites vasculaires. Bien que ces traitements aient nettement amélioré les résultats visuels, ils nécessitent des administrations fréquentes, souvent mensuelles ou bimestrielles, pour maintenir leur efficacité. Cette charge thérapeutique pèse à la fois sur les patients et sur les systèmes de santé, entraînant une mauvaise observance, une suppression incomplète de la maladie et des récurrences d’activité.

Les vecteurs AAV se sont montrés particulièrement prometteurs grâce à leur capacité à transduire des cellules rétiniennes non divisantes, à assurer une expression génique à long terme et à présenter une immunogénicité minimale dans les tissus oculaires. L’expression, médiée par AAV, de protéines anti-VEGF pourrait rendre inutiles des injections fréquentes, améliorant ainsi l’observance du traitement et les résultats cliniques.

Des progrès en ingénierie des vecteurs, en optimisation des promoteurs et en modulation immunitaire sont menés en parallèle de défis majeurs tels que l’immunité préexistante et l’inflammation. Les orientations futures incluent des capsides de nouvelle génération, des schémas combinés et une sélection précise des patients.

Dans le champ plus large de la thérapie génique, de multiples autorisations obtenues dans des maladies génétiques rares ont montré que la thérapie génique peut traiter la maladie. Des goulets d’étranglement en fabrication, des contraintes de délivrance et les coûts limitent encore l’accès à ces traitements avancés. Le domaine évolue, passant de guérisons « sur mesure » et ponctuelles vers des traitements pouvant, de façon réaliste, atteindre des patients au-delà des maladies les plus rares.

Nombre des premières thérapies géniques approuvées ciblant le foie utilisent des vecteurs de virus adéno-associé (AAV), qui délivrent des gènes thérapeutiques restant sous forme épisomale plutôt que de s’intégrer au génome. Cette approche peut produire une forte efficacité initiale, mais à mesure que les cellules hépatiques se divisent et que l’organe grandit, l’ADN thérapeutique peut être progressivement dilué, ce qui risque d’éroder l’expression génique au fil du temps. Chez les patients pédiatriques, dont le foie est encore en expansion rapide, cela soulève des questions fondamentales sur la durabilité, le redosage et la capacité des thérapies géniques en dose unique à procurer un bénéfice réellement permanent.

AAVantgarde Bio développe des programmes de thérapie génique pour les maladies héréditaires de la rétine et s’efforce de résoudre les limitations de taille des transgènes qui ont restreint les applications des vecteurs AAV.