Une méthode systématique permet la découverte à grande échelle de dégradeurs protéiques « molecular glue »

Des chercheurs de CeMM, d’AITHYRA et du Scripps Research Institute ont mis au point une méthode systématique permettant de découvrir, à grande échelle, des composés capables de dégrader des protéines, ouvrant une nouvelle voie puissante vers des traitements de maladies telles que certaines formes agressives de leucémie. Cette approche, publiée dans Nature Chemical Biology le 16 février 2026, transforme l’identification des « molecular glues » (colles moléculaires) d’un processus fortuit en un flux de travail systématique.

De nombreuses maladies sont dues à des protéines difficiles, voire impossibles, à inhiber avec des médicaments conventionnels. Plutôt que de bloquer leur activité, une stratégie thérapeutique émergente vise à éliminer complètement ces protéines de la cellule en mobilisant la machinerie de dégradation propre à la cellule. Les cellules surveillent et recyclent en permanence leurs protéines via un système d’élimination des déchets étroitement régulé. Les protéines dont la cellule n’a plus besoin sont marquées puis dégradées par une machinerie cellulaire spécialisée.

Cette stratégie repose sur ce que l’on appelle des colles moléculaires, de petites molécules qui induisent des interactions entre des protéines qui, normalement, ne se lieraient pas entre elles. Si une protéine responsable d’une maladie peut être mise en contact avec une enzyme cellulaire de dégradation, elle est éliminée de manière sélective par la cellule elle-même. Jusqu’à présent, cependant, la plupart des colles moléculaires ont été découvertes par hasard, ce qui a limité leur application thérapeutique à grande échelle.

La nouvelle méthode mise au point par les équipes de Georg Winter (directeur scientifique à l’AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence et Adjunct Principal Investigator au CeMM Research Center for Molecular Medicine à Vienne, Autriche) et de Michael Erb (Associate Professor au Scripps Research Institute à La Jolla, Californie, États-Unis) répond à cette limitation. En partant d’une petite molécule se liant déjà à une protéine cible, les chercheurs ont généré des milliers de variantes chimiques en fixant de manière systématique différents blocs de construction moléculaires. Chaque variante modifie subtilement la surface de la protéine, ce qui peut permettre de nouvelles interactions protéine–protéine.

Point crucial, ces composés ont été criblés directement dans des cellules vivantes, sans purification préalable, au moyen d’un test sensible indiquant si la protéine cible est en cours de dégradation. Cela a permis d’identifier rapidement des composés actifs au sein d’un espace chimique immense. L’approche combine une chimie à haut débit à des tests fonctionnels en cellules, permettant d’explorer une diversité chimique à une échelle jusque-là peu réaliste, tout en observant immédiatement quels composés produisent l’effet biologique recherché.

Comme preuve de principe, les chercheurs se sont concentrés sur ENL, une protéine jouant un rôle central dans certaines formes de leucémie aiguë. Parmi plusieurs milliers de composés testés, l’équipe a identifié une molécule qui déclenche efficacement et sélectivement la dégradation d’ENL dans des cellules leucémiques.

Des analyses complémentaires ont montré que le composé affecte principalement ENL et les programmes géniques en aval contrôlés par cette protéine, entraînant une forte diminution de la croissance des cellules leucémiques dépendantes d’ENL. Elles ont également révélé que le composé agit via un mécanisme coopératif caractéristique des colles moléculaires. Plutôt que de se lier fortement à tous les partenaires d’interaction, il se lie d’abord à ENL puis crée une nouvelle surface d’interaction qui recrute une ligase d’ubiquitine cellulaire, laquelle marque ENL en vue de sa dégradation.

Ce mode d’action coopératif est ce qui rend les colles moléculaires à la fois puissantes et sélectives. Le composé ne devient actif que dans le bon contexte moléculaire, ce qui aide à limiter les effets indésirables.

Au-delà de l’exemple spécifique d’ENL, l’étude met en évidence une stratégie de découverte largement applicable. En combinant la chimie à haut débit avec un criblage fonctionnel en cellules, les chercheurs montrent comment l’identification de colles moléculaires peut passer d’un processus fortuit à un flux de travail systématique. L’objectif est de rendre les médicaments induisant une proximité détectables de manière rationnelle et évolutive, ce qui pourrait ouvrir des possibilités thérapeutiques entièrement nouvelles pour des protéines jusqu’alors considérées comme impossibles à cibler par des médicaments.