Des chercheurs développent de nouvelles méthodes pour synthétiser des composés soufrés chiraux à potentiel antiviral
Deux équipes de recherche ont développé des méthodes catalytiques pour synthétiser des composés soufrés chiraux présentant un potentiel antiviral. Une approche utilise une stratégie organocatalytique pour créer des vinylsulfinamides qui se lient aux protéines du SARS-CoV-2 et du VIH-1, tandis qu'une autre emploie une catalyse au cuivre pour produire des sulfilimines chirales avec un rendement élevé. Ces deux méthodes comblent des lacunes critiques pour accéder à un espace chimique précieux pour la découverte de médicaments.
Des chercheurs ont développé deux méthodes catalytiques distinctes pour synthétiser des composés contenant du soufre chiral, qui présentent une activité antivirale prometteuse et des applications potentielles dans la découverte de médicaments. Une équipe a créé une approche énantioselective catalysée par une phosphine chirale stable à l'air pour synthétiser des vinylsulfinamides énantiomériquement enrichis S(IV)-stéréogéniques—une classe sous-explorée de composés organosoufrés présentant une activité antivirale prometteuse. Séparément, un autre groupe de recherche a développé une S-alkylation énantioselective catalysée par le cuivre de sulfénamides, rendue possible par une voie de déboronation par transfert radicalaire d'amine.
L'importance des composés chiraux au soufre dans la découverte de médicaments et la synthèse organique est indéniable. Plus d'un quart des petites molécules pharmaceutiques les plus vendues contiennent des atomes de soufre, et les sulfinamides chiraux portant une chiralité S(IV) sont des blocs de construction clés pour la chimie médicinale, les auxiliaires de synthèse asymétrique et les ligands catalytiques. Cependant, les méthodes actuelles pour accéder aux sulfinamides énantiomériquement enrichis reposent sur la catalyse par métaux de transition avec des nucléophiles organométalliques, et les stratégies organocatalytiques efficaces sont longtemps restées inexplorées.
La méthode organocatalytique implique la conception et la synthèse d'un nouveau catalyseur phosphine chiral C₂-symétrique—QianPhos—dérivé du squelette chiral SPHENOL. Ce catalyseur personnalisé présente une stabilité à l'air extraordinaire et une rigidité structurelle, ce qui permet une formation hautement chimio-, énantio- et diastéréoselective de la liaison C−S via une annulation [3+2] entre les esters de Morita–Baylis–Hillman (MBH) et les sulfinylamines. Contrairement aux approches conventionnelles catalysées par métaux de transition, cette méthode organocatalytique génère in situ des ylures de phosphore comme nucléophiles vinyliques, représentant une voie mécanistiquement distincte vers les vinylsulfinamides cycliques chiraux avec une excellente pureté énantiomérique.
Notamment, ces vinylsulfinamides cycliques se lient puissamment à la protéine spike mutante du SARS-CoV-2 et à la protéine ENV du VIH-1, mettant en évidence le grand potentiel de développement de médicaments antiviraux de cet espace chimique sous-exploré. Grâce à une combinaison de calculs de théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et d'expériences mécanistiques (incluant la spectroscopie RMN ³¹P et ¹⁹F), l'équipe a découvert des informations mécanistiques clés : l'espèce phosphonium agit comme l'état de repos du catalyseur, et les sulfinylamines jouent un double rôle à la fois comme partenaires réactionnels et promoteurs pour la formation de l'intermédiaire catalytique clé—une caractéristique mécanistique non rapportée auparavant qui sous-tend la haute sélectivité de la réaction.
La méthode catalysée par le cuivre produit des sulfilimines chiraux avec des rendements élevés (jusqu'à 95%) et des énantioselectivités (jusqu'à 98% ee) dans des conditions douces. Un ligand bis(oxazoline) isomérisable portant une unité CH2 pontante est identifié comme le facteur clé à la fois pour la réactivité et la stéréoselectivité dans le couplage radical-relais catalysé par le cuivre avec les sulfénamides. La méthode offre une plateforme générale pour accéder à des architectures S(IV) énantiomériquement enrichies avec des substituants aliphatiques et démontre un fort potentiel pour des applications en chimie médicinale.