L'antibiotique expérimental CRS3123 montre des taux de récidive inférieurs à ceux de la vancomycine dans un essai sur C. difficile
Le CRS3123, un antibiotique expérimental pour l'infection à Clostridium difficile, a démontré des taux de guérison clinique de 97% et des récidives significativement plus faibles (4% contre 23% pour la vancomycine) dans un essai de phase 2. Ce médicament à spectre étroit préserve mieux la santé du microbiome intestinal et la synthèse des acides biliaires secondaires par rapport au traitement standard à la vancomycine. Ces résultats positifs soutiennent l'avancement du CRS3123 vers le développement de phase 3.
Un antibiotique expérimental à spectre étroit a atteint des taux de guérison similaires mais des récidives substantiellement plus faibles que la vancomycine dans un essai de phase 2 sur des patients atteints d'infection à Clostridioides difficile. Le CRS3123, développé par Crestone, a montré des taux de récidive de seulement 4% pour les dosages combinés contre 23% pour la vancomycine au jour 40, répondant au principal besoin médical non satisfait dans le traitement de l'ICD.
Dans cette première étude sur des patients atteints d'ICD, une infection grave qui se résout rarement d'elle-même, le CRS3123 a atteint une guérison clinique au jour 12 du test de guérison chez 28/29 (97%) patients recevant l'un des deux dosages de CRS3123 contre 13/14 (93%) chez ceux recevant de la vancomycine. La guérison clinique s'est accompagnée d'une réduction rapide des niveaux de toxine de C. difficile, des comptes de spores et de la diarrhée dans tous les groupes de traitement.
Le principal besoin médical non satisfait dans l'ICD est de réduire les récidives, qui continuent d'affecter 20% à 40% des patients atteints d'ICD avec les thérapies existantes. Il est bien admis que la clé pour éviter les récidives est de préserver le microbiote intestinal naturel et sain tout en inhibant sélectivement C. difficile. Le CRS3123 a été choisi pour cette capacité. Conformément à son spectre étroit, dans cette étude de phase 2, les taux de récidive d'ICD étaient considérablement plus faibles chez les patients qui ont reçu du CRS3123.
L'analyse multi-omique des échantillons de phase 2 a montré que le CRS3123 préservait mieux le microbiome intestinal et la synthèse des acides biliaires secondaires que la vancomycine. Le traitement par CRS3123 conserve beaucoup mieux la diversité bactérienne et impacte considérablement moins le microbiote intestinal sain que le traitement par vancomycine. Le CRS3123 préserve les genres bénéfiques Bacteroides et Bifidobacterium, tandis que les patients traités par vancomycine présentaient des communautés déviées de Bacteroides vers une dominance d'Enterobacteriaceae.
Les analyses métagénomiques ont montré que les comptes de gènes bactériens responsables de la synthèse des acides biliaires secondaires sont significativement plus élevés au test de guérison dans les groupes CRS3123 par rapport à la vancomycine. Les acides biliaires secondaires sont vitaux pour prévenir l'ICD, inhibant la germination des spores de C. difficile. Les métabolomiques non ciblées montrent un métabolome moins perturbé avec le CRS3123 qu'avec la vancomycine.
Les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV), qui étaient présents à la ligne de base chez certains patients de chaque groupe, ont augmenté dans le groupe vancomycine mais ont été rapidement éliminés dans les deux groupes CRS3123. Ceci est cohérent avec les données précliniques montrant que le CRS3123 est l'un des agents les plus puissants contre les entérocoques (y compris les ERV) décrits à ce jour. Les ERV peuvent causer des infections graves, particulièrement chez les patients hospitalisés ou ceux dont le système immunitaire est affaibli.
Les événements indésirables liés au traitement étaient de légers à modérés en sévérité et similaires entre les groupes de traitement. Les deux dosages de CRS3123 ont été jugés sûrs et bien tolérés, et aucun événement indésirable grave n'a été signalé avec le CRS3123. Ces données justifient l'avancement du CRS3123 vers le développement de phase 3 pour le traitement de l'ICD.
Sur la base des résultats préliminaires antérieurs de l'étude de phase 2 sur l'ICD, le NIAID a exercé son option dans le cadre d'un contrat existant avec Crestone pour financer ces analyses du microbiome intestinal et une série d'autres efforts de soutien pour préparer le développement de phase 3. La société a réussi à améliorer le processus chimique de synthèse du CRS3123, y compris en réduisant le nombre d'étapes de synthèse d'environ la moitié avec une réduction favorable du coût prévu des matières premières pour le CRS3123.