Une enzyme induite par l’exercice protège le cerveau en préservant l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique

Des chercheurs de l’UC San Francisco ont découvert un mécanisme qui pourrait expliquer comment l’exercice améliore la cognition en renforçant la barrière protectrice du cerveau. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Avec l’âge, le réseau de vaisseaux sanguins appelé barrière hémato-encéphalique devient perméable, laissant entrer dans le cerveau des composés nocifs. Cela provoque une inflammation, associée au déclin cognitif et observée dans des affections comme la maladie d’Alzheimer.

Il y a six ans, l’équipe a identifié une enzyme rajeunissante pour le cerveau appelée GPLD1 que les souris produisaient dans leur foie lorsqu’elles faisaient de l’exercice. Mais les chercheurs ne comprenaient pas comment elle agissait, car elle ne peut pas pénétrer dans le cerveau.

La nouvelle étude répond à cette question. Les chercheurs ont découvert que GPLD1 agissait via une autre protéine appelée TNAP. À mesure que les souris vieillissent, les cellules qui forment la barrière hémato-encéphalique accumulent TNAP, ce qui la rend plus perméable. En revanche, lorsque les souris font de l’exercice, leur foie produit GPLD1. Celle-ci se rend jusqu’aux vaisseaux qui entourent le cerveau et détache TNAP des cellules.

Pour commencer à comprendre comment GPLD1 agit sur le cerveau, l’équipe s’est penchée sur sa fonction principale : couper certaines protéines à la surface des cellules. Ils ont ensuite recherché des tissus présentant à leur surface des protéines susceptibles d’être clivées par l’enzyme. Ils ont supposé que certains tissus accumulaient probablement davantage de ces protéines avec l’âge.

Les cellules qui constituent la barrière hémato-encéphalique se sont démarquées. Plusieurs cibles de GPLD1 ponctuaient leur surface, mais lorsque les chercheurs ont exposé chacune de ces cibles à GPLD1 dans des tubes à essai, l’enzyme n’en a clivé qu’une seule : TNAP.

De jeunes souris modifiées pour présenter davantage de TNAP dans la barrière hémato-encéphalique ont perdu leurs capacités cognitives comme si elles étaient âgées.

Lorsque les chercheurs ont utilisé des outils de génie génétique pour réduire la quantité de TNAP chez des souris de deux ans — l’équivalent de 70 ans chez l’humain — leur barrière hémato-encéphalique est devenue moins perméable et l’inflammation cérébrale a diminué. Les souris ont également obtenu de meilleurs résultats à des tests de mémoire.

« Nous avons pu activer ce mécanisme tard dans la vie, chez la souris, et il fonctionnait encore », a déclaré un chercheur postdoctoral du laboratoire et co-premier auteur de l’étude.

Trouver des médicaments capables de retirer des protéines comme TNAP pourrait constituer une nouvelle façon de rajeunir la barrière hémato-encéphalique, même après qu’elle a été altérée par l’âge.

« Cette découverte montre à quel point le corps est pertinent pour comprendre comment le cerveau décline avec l’âge », a déclaré l’auteur principal de l’article, directeur associé du UCSF Bakar Aging Research Institute. « Nous mettons au jour une biologie que la recherche sur Alzheimer a largement négligée. Cela pourrait ouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques au-delà des stratégies traditionnelles qui se concentrent presque exclusivement sur le cerveau. »