Un biomarqueur basé sur l’IA identifie les patients à haut risque de cancer du foie avant la formation de la tumeur

Des chercheurs du RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, au Japon, ont présenté un nouvel outil prédictif pour le carcinome hépatocellulaire (HCC), le sous-type de cancer du foie le plus mortel. Publiés récemment dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, leurs travaux mettent en lumière le rôle déterminant de la protéine MYCN dans la tumorigenèse hépatique et introduisent un algorithme innovant d’apprentissage automatique capable d’anticiper le risque de cancer en déchiffrant, dans le foie, des microenvironnements favorisant la tumeur avant même que la malignité ne se manifeste.

Le cancer du foie demeure un défi majeur de santé publique à l’échelle mondiale, responsable de plus de 800 000 décès par an en raison de sa progression souvent asymptomatique et de taux élevés de récidive, qui se situent entre 70 et 80%. Les paradigmes diagnostiques actuels se révèlent fréquemment insuffisants pour une détection précoce, ce qui souligne l’urgence de disposer de biomarqueurs capables d’identifier, avant la formation d’une tumeur, les patients présentant un risque accru de développer un cancer.

L’équipe a cherché à combler cette lacune en se concentrant sur le gène MYCN, un membre de la famille MYC de proto-oncogènes, connue pour être impliquée dans divers cancers, mais dont la fonction dans la physiopathologie hépatique n’était pas entièrement comprise. Pour étudier de manière robuste le rôle de MYCN dans la tumorigenèse hépatique, les chercheurs ont eu recours à une approche sophistiquée de génie génétique impliquant une injection hydrodynamique dans la veine caudale afin d’insérer le transposon MYCN directement dans le génome des hépatocytes de souris. Cette manipulation génétique a permis de créer un modèle murin avec une surexpression forcée de MYCN au sein du tissu hépatique.

De façon frappante, lorsque MYCN était co-exprimé avec une forme constitutivement active d’AKT — une kinase fréquemment associée à la croissance et à la survie cellulaires — 72% de ces souris génétiquement modifiées ont développé des tumeurs du foie en l’espace de 50 jours, reproduisant de nombreuses caractéristiques histopathologiques et moléculaires du HCC humain. Les groupes témoins exprimant l’un ou l’autre gène seul n’ont pas développé de tumeurs, soulignant le potentiel oncogène synergique de MYCN en présence de l’activation d’AKT.

L’équipe a exploité la transcriptomique spatiale, une technique de pointe qui cartographie l’expression génique au sein de l’architecture histologique des coupes tissulaires. Cette méthode offre une résolution sans précédent pour comprendre où et quand surviennent les changements d’activation des gènes au cours de l’évolution tumorale. En appliquant cette technologie au modèle murin de cancer du foie associé à une dysfonction métabolique, les chercheurs ont suivi les variations temporelles et spatiales de l’expression génique liées à des régions présentant des niveaux élevés de MYCN, y compris dans des zones hépatiques dépourvues de tumeur.

Leur analyse de transcriptomique spatiale a identifié un cluster distinct de 167 gènes exprimés différemment au sein de tissu hépatique non tumoral présentant une forte expression de MYCN — appelé la « niche MYCN ». Ce microenvironnement semble préparer les hépatocytes et les cellules environnantes à une transformation maligne, en agissant comme une zone permissive à l’initiation tumorale. Les enseignements biologiques profonds tirés de cette signature génique mettent en évidence les changements pré-tumoraux qui annoncent l’apparition du cancer, ouvrant la voie à des stratégies d’interception avant la progression de la maladie.

S’appuyant sur ces résultats, l’équipe a développé un modèle d’apprentissage automatique sophistiqué, entraîné à partir des données de transcriptomique spatiale. Cet algorithme quantifie la présence de la niche MYCN en analysant des profils d’expression génique caractéristiques de ce milieu pré-néoplasique. Fait remarquable, le modèle atteint une précision de 93% pour distinguer les régions positives à la niche MYCN, jouant ainsi le rôle de biomarqueur computationnel prédictif du risque de cancer du foie.

L’équipe a appliqué le score de niche MYCN à des jeux de données humains sur le HCC. Les patients dont les tissus hépatiques non tumoraux présentaient des scores de niche MYCN plus élevés affichaient des taux accrus de récidive tumorale et un pronostic global plus défavorable, ce qui souligne le potentiel de ce biomarqueur en matière de stratification pronostique. Fait intrigant, cette corrélation était plus marquée lorsque le score était établi à partir de tissu non cancéreux, renforçant l’idée que le microenvironnement tumoral — avant l’apparition d’un cancer manifeste — est déterminant pour le pronostic.

Cette étude marque un changement de paradigme en combinant la transcriptomique spatiale de pointe et l’intelligence artificielle afin de révéler des états biologiques précliniques qui prédisposent à l’initiation du cancer. Le score de niche MYCN illustre une nouvelle classe de biomarqueurs spatiaux qui dépassent les marqueurs diagnostiques traditionnels en examinant le contexte microenvironnemental qui favorise l’émergence de la maladie. L’équipe de recherche ambitionne d’approfondir l’exploration des mécanismes biologiques sous-jacents à la niche MYCN.