Des biomarqueurs sanguins ouvrent la voie à un dépistage plus précoce de la maladie d’Alzheimer grâce à de nouvelles capacités diagnostiques

Les biomarqueurs sanguins de la maladie d’Alzheimer font progresser le diagnostic et la prise en charge des patients en facilitant une confirmation plus précoce de la maladie, même si leur utilisation soulève de nouvelles questions sur les contextes de dépistage appropriés et la nécessité de procédures de confirmation. Ces nouveaux tests peuvent aider à réduire le champ des hypothèses lorsqu’un patient commence à présenter des signes de déclin cognitif, mais ils ne permettent pas encore d’établir un diagnostic définitif. Avant qu’un patient puisse débuter les traitements désormais disponibles pour éliminer les plaques amyloïdes, un examen TEP amyloïde ou une évaluation du liquide céphalorachidien reste nécessaire pour confirmer ce que révèle l’analyse sanguine.

L’identification et la validation de biomarqueurs des maladies neurodégénératives progressent rapidement, jouant un rôle crucial pour permettre un diagnostic précoce, suivre l’évolution de la maladie et évaluer la réponse des patients au traitement. Avec l’approbation récente de thérapies par anticorps monoclonaux telles que lecanemab (tradename: Leqembi®) et donanemab (Kisunla™), l’exigence clinique d’un diagnostic précis de la MA en phase préclinique et aux stades précoces s’est renforcée. Les modalités diagnostiques traditionnelles — diagnostics neurochimiques des démences dans le liquide céphalorachidien et imagerie TEP amyloïde — sont efficaces mais peu adaptées à un dépistage à grande échelle en raison de leur caractère invasif, de leur coût et de contraintes logistiques.

Le tau d’origine cérébrale dans le plasma (BD-Tau) constitue un nouveau biomarqueur conçu pour dépasser les limites des mesures traditionnelles du tau total. La majeure partie du tau total sanguin provient de tissus périphériques, et non du système nerveux central (SNC), et elle est augmentée dans diverses affections, notamment la maladie de Creutzfeldt-Jakob, les traumatismes crâniens et l’anoxie, entre autres. Ce manque de spécificité a conduit à son retrait des critères AT(N) révisés pour le diagnostic de la MA.

Pour y remédier, les chercheurs ont développé un anticorps de jonction du tau (tau J), qui se lie spécifiquement à la jonction entre les exons 4 et 5 — unique au tau du SNC. Cet anticorps ne se lie pas si l’insert de « big tau » est présent, excluant ainsi le tau périphérique de la détection. L’anticorps a été testé à l’aide d’ELISA et de spectrométrie de masse après immunoprécipitation, et un immunodosage a été développé sur la plateforme Simoa.

Les premières études menées sur des cohortes confirmées neuropathologiquement ont montré que les concentrations plasmatiques de BD-Tau augmentent en présence d’une pathologie de la MA, contrairement au tau total, qui demeure inchangé tout au long du continuum de la MA. Des cohortes de consultations mémoire en Italie ont ensuite confirmé que le BD-Tau plasmatique est significativement augmenté dans la MA par rapport à d’autres affections neurologiques, reflétant la spécificité du tau total dans le liquide céphalorachidien. Contrairement à la chaîne légère des neurofilaments, qui est augmentée dans diverses maladies neurodégénératives, le BD-Tau présente une spécificité plus élevée pour la MA.

Des travaux menés en collaboration avec des cohortes norvégiennes ont montré que le BD-Tau plasmatique non seulement distingue la MA d’autres affections, mais prédit également le déclin cognitif longitudinal et des changements des signatures IRM meta-ROI. Fait important, les patients doublement positifs pour l’amyloïde (phospho-tau 217 ou 181) et pour le BD-Tau dans le plasma présentent les vitesses de déclin cognitif et structurel les plus élevées, suggérant que le BD-Tau apporte une valeur pronostique au-delà des seuls marqueurs amyloïdes.

L’utilité du BD-Tau s’étend au-delà de la neurodégénérescence chronique. Dans le traumatisme crânien, le BD-Tau plasmatique reste élevé jusqu’à sept jours après la lésion, distinguant les patients au pronostic défavorable de ceux dont la récupération est meilleure. Dans l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu, le BD-Tau mesuré à l’admission est le seul marqueur capable de différencier les patients ayant un bon versus un mauvais devenir fonctionnel à 90 jours. La corrélation entre le BD-Tau plasmatique et la taille de la lésion d’AVC est forte et indépendante du territoire vasculaire ou de la localisation anatomique.

Un progrès technologique clé dans la détection des biomarqueurs sanguins est l’utilisation de l’immunoprécipitation comme étape préparatoire avant des immunodosages à haute sensibilité, le tout désigné collectivement sous le terme IP-IA. Cette approche améliore la détection de biomarqueurs présents en faible abondance et augmente la précision diagnostique en enrichissant les protéines cibles et en éliminant les composants matriciels interférents. La méthodologie IP-IA combine une IP robotisée à des immunodosages à haut débit. L’étape initiale d’IP utilise des billes magnétiques fonctionnalisées portant des anticorps dirigés contre des protéines diagnostiques (peptides Aβ, protéines tau), enrichissant les biomarqueurs et retirant des composants de matrice susceptibles de masquer des épitopes ou d’interférer avec la détection.

Après l’IP, les éluats sont analysés à l’aide de plateformes d’immunodosage commerciales (par exemple ELISA, MesoScale, Simoa, Lumipulse, Elecsys), permettant une détection multiplexée des épitopes Aβ et tau à partir de volumes plasmatiques minimaux (jusqu’à 100 microlitres). Plusieurs études ont montré que l’IP-IA améliore significativement la précision diagnostique des mesures sanguines d’Aβ et de tau par rapport aux dosages directs. En collaboration avec Roche Diagnostics, une IP préalable a augmenté l’aire sous la courbe pour la détection du ratio Aβ42/Aβ40 de 0.73 à 0.88, puis à 0.92 avec un diagnostic clinique étayé par des biomarqueurs.

La première modification détectable d’un biomarqueur dans la MA est une baisse de l’Aβ42 dans le liquide céphalorachidien, en particulier du ratio Aβ42/Aβ40. Cette modification se retrouve dans le sang, survenant de façon concomitante avec les altérations du liquide céphalorachidien. D’autres biomarqueurs, tels que les isoformes de phospho-tau (notamment p-tau217 et p-tau181), augmentent plus tard au cours de la maladie. Fait important, certains patients présentant des plaintes cognitives subjectives ou une MCI (mild cognitive impairment) précoce peuvent ne pas présenter d’anomalies pathologiques à la TEP amyloïde ou à la TEP tau, soulignant la nécessité de dosages sanguins sensibles.

Des chercheurs du Vellore Institute of Technology, Tamil Nadu ont combiné un apprentissage profond interprétable avec l’expression génique sanguine afin de proposer une approche évolutive et non invasive pour une détection précoce de la maladie d’Alzheimer. Ils ont fusionné trois jeux de données publics de microréseaux — GSE63060, GSE63061 et ADNI — en un seul jeu de données de 476 échantillons avec 12,459 gènes communs. Pour identifier les gènes les plus informatifs, l’équipe a appliqué plusieurs méthodes de sélection de caractéristiques, notamment Chi-square, ANOVA, Recursive Feature Elimination et ElasticNet. Ils ont ensuite utilisé SHapley Additive exPlanations (SHAP), une approche d’IA explicable, pour classer les gènes selon leur importance et améliorer l’interprétabilité.

Deux modèles d’apprentissage profond — un réseau de neurones profond (DNN) et un réseau de neurones convolutif 1-D — ont été entraînés sur les gènes sélectionnés. Le DNN a atteint 91% de précision globale et 95% de précision positive, surpassant les méthodes conventionnelles d’apprentissage automatique. Parmi les gènes identifiés, RPL36AL, CSF2RB et RMND5B se sont distingués comme biomarqueurs clés, mettant en évidence des signatures moléculaires qui différencient les patients atteints d’Alzheimer des individus sains.

L’essor des tests sanguins soulève des questions sur leur utilisation appropriée. Des personnes totalement asymptomatiques, mais ayant des antécédents familiaux de maladie d’Alzheimer ou simplement anxieuses et souhaitant un test, peuvent réussir à en obtenir un même si ce n’est pas approprié pour elles; en cas de faux positif, elles peuvent ensuite avoir du mal à gérer ce que cela signifie pour elles. La maladie d’Alzheimer est un processus lent qui se déroule dans l’organisme sur une longue période. Les estimations actuelles suggèrent que certains changements peuvent être en cours pendant 15 ou 20 ans avant l’apparition de symptômes cliniques. Il existe une phase appelée maladie d’Alzheimer préclinique, durant laquelle une personne est totalement normale sur le plan cognitif. Si une telle personne effectuait ces tests sanguins, le résultat apparaîtrait positif. Or, on ne sait pas si cette personne développera des symptômes ou non. Et si elle en développe, on ne sait pas si cela surviendra dans les cinq, 10 ou 15 prochaines années. C’est pourquoi il est nécessaire de ne réaliser ces tests que lorsqu’il existe un trouble cognitif clairement documenté.