Un nanomédicament ROS auto-renforçant et des LYTACs à base de ferritine constituent une avancée pour la thérapie ciblée des tumeurs

Deux études récentes décrivent de nouvelles stratégies à base de nanoparticules pour la thérapie ciblée des tumeurs. L'une présente un nanomédicament auto-renforçant composé intégralement de principe actif (API) qui génère des espèces réactives de l'oxygène sans excitation externe ni oxygène, tandis que l'autre rapporte une plateforme modulaire de chimères ciblant le lysosome, à base de ferritine, qui dégrade les protéines membranaires pour inhiber la croissance tumorale.

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont apparues comme des agents thérapeutiques prometteurs dans le traitement des tumeurs. Cependant, les thérapies conventionnelles à base de ROS souffrent souvent d'une diminution, voire d'une perte totale, de leur efficacité antinéoplasique, en raison d'un stress oxydatif insuffisant, provenant principalement d'une capacité limitée de génération des ROS et d'une dépendance à l'excitation et à l'oxygène. Pour remédier à ce problème, les chercheurs ont développé un nanomédicament auto-renforçant à base de principe actif complet (API), appelé CFL FAND, assemblé à partir de chloroperoxydase (CPO), de Fe3+ et d'hydroperoxyde d'acide linoléique (LAOOH). Cette nanoplateforme utilise des produits endogènes pour réactiver l'API, permettant des réactions en cascade in situ qui perturbent l'homéostasie redox. La CPO catalyse la conversion du H2O2 intracellulaire en acide hypochloreux (HClO), tandis que le Fe3+ est réduit par le glutathion en Fe2+, facilitant la génération de radicaux hydroxyles (•OH) via la réaction de Fenton. Les deux métabolites en aval, HClO et Fe2+, réagissent ensuite avec le LAOOH par le mécanisme de Russell pour produire de l'oxygène singulet (1O2), réalisant ainsi une formation de multiples ROS (HClO-•OH–1O2) sans stimulus ni oxygène, qui amplifient de manière synergique le stress oxydatif. Les FAND possèdent une teneur en principe actif exceptionnellement élevée (100 % en poids) et un profil de dégradation déclenché par l'acidité tumorale, ce qui renforce intrinsèquement l'efficacité thérapeutique tout en minimisant la toxicité systémique.

Dans une autre étude, des chercheurs ont développé une plateforme LYTAC modulaire basée sur la ferritine à chaîne lourde humaine (HFn), en exploitant sa fonction d'exposition de peptides et l'endocytose lysosomale médiée par TfR1. Les chimères ciblant le lysosome (LYTACs) présentent un potentiel thérapeutique en dégradant les protéines associées à la pathogenèse, mais les systèmes LYTACs actuels nécessitent souvent un effort considérable pour une construction au cas par cas et ne disposent pas d'une plateforme modulaire pratique. Le système comprend un échafaudage HFn bio-ingénierisé avec une affinité accrue pour TfR1 et des affibodies spécifiques de la cible conjugués à la HFn via le système SpyTag-SpyCatcher. Grâce à cette approche, les HFn-LYTACs dégradent efficacement le récepteur du facteur de croissance épidermique, le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique et le ligand 1 de la mort programmée. Des études mécanistiques indiquent que la plateforme HFn-LYTACs médie la dégradation par deux mécanismes distincts : une voie endocytaire dépendante de TfR1 ainsi que l'effet de taille des nanoparticules et de ligand multivalent. In vivo, les HFn-LYTACs inhibent la croissance tumorale avec un profil de sécurité favorable.