La perte de TMEM87A renforce la ferroptose et potentialise le blocage de PD1 dans des tumeurs murines
TMEM87A a été identifié comme un médiateur de la résistance à la ferroptose via le maintien du pH de l’appareil de Golgi. Dans des modèles tumoraux murins, son ablation a freiné la progression tumorale et renforcé l’efficacité du blocage de PD1.
TMEM87A est identifié comme un médiateur de la résistance à la ferroptose en tamponnant le pH de l'appareil de Golgi, et l’ablation de TMEM87A supprime la progression de multiples tumeurs murines, notamment le mélanome, le cancer colorectal et le cancer du foie. L’ablation de TMEM87A renforce également les réponses des lymphocytes T antitumoraux et potentialise le traitement par blocage de PD1, tandis que l’expression tumorale de TMEM87A est corrélée négativement à la réponse à l’immunothérapie et à l’issue du traitement.
Un inducteur de ferroptose déclenche une oxydation rapide des lipides de la membrane du Golgi au début de la ferroptose, entraînant une perturbation du pH du Golgi. La déplétion de TMEM87A conduit à une acidification excessive du Golgi, ce qui altère la réduction du coenzyme Q médiée par FSP1.
L’étude indique que l’accumulation de peroxydation lipidique sur la membrane du Golgi provoque une élévation du pH du Golgi, ce qui protège à son tour les cellules tumorales de l’exécution de la ferroptose. TMEM87A localisé dans le Golgi peut réguler la ferroptose en tamponnant le pH du Golgi.
In vivo, la perte de TMEM87A favorise la ferroptose tumorale, potentialise les réponses des lymphocytes T antitumoraux et agit en synergie avec le traitement ICB. L’étude conclut que TMEM87A agit comme un suppresseur de la ferroptose tumorale en maintenant l’homéostasie du pH du Golgi et que le ciblage de TMEM87A a le potentiel de renforcer l’immunothérapie anticancéreuse.