La FDA accorde un examen prioritaire au venglustat de Sanofi dans la maladie de Gaucher de type 3

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé un examen prioritaire à la demande de nouveau médicament (NDA) de Sanofi pour le venglustat, un inhibiteur oral expérimental de la glucosylcéramide synthase (GCSi), pour le traitement de la maladie de Gaucher de type 3 (GD3). S'il est approuvé d'ici la date d'action cible du 25 novembre 2026, le venglustat deviendrait le premier traitement disponible aux États-Unis à prendre en charge les manifestations neurologiques progressives de la GD3.

La NDA est soutenue par des données positives issues de l'étude de phase 3 LEAP2MONO (NCT05222906), un essai randomisé, en double aveugle, en double placebo, avec comparateur actif, à deux bras, qui a randomisé 43 patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus présentant des manifestations neurologiques de la GD3 pour recevoir soit du venglustat oral une fois par jour et une perfusion de placebo, soit un traitement enzymatique substitutif (ERT) et un comprimé placebo. Les patients avaient été traités par ERT pendant au moins trois ans et avaient atteint les objectifs thérapeutiques pour les manifestations systémiques de la maladie. Le venglustat a atteint les deux critères principaux — variation du score total de l'échelle modifiée d'évaluation et de cotation de l'ataxie (SARA) et variation de l'indice du score total de la batterie répétable pour l'évaluation du statut neuropsychologique (RBANS) — ainsi que trois des quatre critères secondaires clés à la semaine 52. Les patients recevant le venglustat ont montré une amélioration neurologique statistiquement significative par rapport à ceux recevant l'ERT (p=0,007). Le venglustat a aussi bien performé que l'ERT sur les critères non neurologiques, notamment les variations du volume splénique, du volume hépatique et des taux d'hémoglobine. Les résultats ont été présentés lors du 22e symposium annuel WORLDSymposium en tant que recherche de dernière minute.

Le venglustat a été généralement bien toléré, sans nouveau signal de sécurité par rapport aux études précédentes. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans le bras venglustat (n=21) par rapport au bras ERT (n=22) étaient les céphalées (14,3 % contre 18,2 %), les nausées (14,3 % contre 4,5 %), l'augmentation du volume de la rate (14,3 % contre 0) et la diarrhée (14,3 % contre 0). L'essai se poursuit en phase ouverte, avec des résultats qui seront publiés dès qu'ils seront disponibles.

Le venglustat a précédemment reçu les désignations de thérapie innovante (breakthrough therapy), de fast-track et de médicament orphelin de la FDA pour la GD3, ainsi que la désignation de médicament orphelin dans l'UE et au Japon. Cette thérapie fait également l'objet d'un examen réglementaire dans l'UE, et Sanofi prévoit de déposer des demandes d'enregistrement supplémentaires dans le monde entier pour le venglustat dans la GD3 en 2026. La sécurité et l'efficacité du venglustat pour la GD3 n'ont été évaluées par aucune autorité réglementaire.

La GD3 est une maladie rare de surcharge lysosomale caractérisée par une accumulation anormale de glycosphingolipides (GSL) dans la rate, le foie, la moelle osseuse et les poumons. Chez les patients atteints de GD3, ces molécules s'accumulent également dans le système nerveux central (SNC), provoquant une neuro-inflammation pouvant entraîner des déficits cognitifs et une ataxie. Il n'existe actuellement aucun traitement ciblé approuvé qui s'attaque spécifiquement aux symptômes neurologiques de la GD3. Le venglustat est conçu pour traverser la barrière hémato-encéphalique afin de cibler la pathologie sous-jacente du SNC.

Le venglustat est également étudié dans la maladie de Fabry. Les données de l'étude de phase 3 PERIDOT (NCT05206773) ont montré que le critère principal n'était pas atteint, avec des réductions des douleurs neuropathiques et abdominales observées dans les deux bras ; des analyses supplémentaires sont en cours. Une deuxième étude de phase 3, CARAT (NCT05280548), évaluant l'effet du venglustat sur l'indice de masse ventriculaire gauche chez les patients atteints de la maladie de Fabry, est en cours. En janvier 2026, les États-Unis ont approuvé une extension du libellé de Cerezyme pour inclure les manifestations non-SNC de la GD3, sur la base de données issues de la vie réelle provenant du registre international du groupe collaboratif de Gaucher (International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry), permettant ainsi de prescrire Cerezyme à l'échelle mondiale aux patients atteints de GD1 ou de GD3.