NGN-401 de Neurogene obtient la désignation « Breakthrough Therapy » de la FDA dans le syndrome de Rett
La FDA a accordé la désignation « Breakthrough Therapy » à NGN-401, la thérapie génique AAV9 de Neurogene contre le syndrome de Rett, sur la base de données intermédiaires suggérant des améliorations fonctionnelles durables dans plusieurs domaines. L’entreprise prévoit d’achever l’administration des doses de l’essai pivot au T2 2026 et de présenter des données actualisées à la mi-2026.
Le 26 février 2026, Neurogene a annoncé que la U.S. Food and Drug Administration a accordé la désignation « Breakthrough Therapy » à NGN-401, sa thérapie génique AAV9 expérimentale de stade avancé contre le syndrome de Rett. La décision s’appuyait sur des données intermédiaires de phase 1/2 arrêtées au 30 octobre 2025, montrant des améliorations fonctionnelles cliniquement significatives, durables et touchant plusieurs domaines, avec une poursuite de l’acquisition de compétences, ainsi qu’un profil de tolérance globalement favorable à la dose de 1E15 vg.
NGN-401 délivre de manière unique le gène MECP2 humain en pleine longueur grâce à la technologie EXACT de Neurogene pour la régulation du transgène, via une administration intracérébroventriculaire. La thérapie est évaluée dans l’essai d’enregistrement Embolden, dont l’administration des doses devrait être achevée au deuxième trimestre 2026. L’administration des doses a débuté au quatrième trimestre 2025, et l’entreprise a indiqué que plusieurs patients avaient été traités.
Neurogene prévoit de présenter, à la mi-2026, des résultats actualisés de phase I/II chez 10 patients traités, disposant d’au moins 12 mois de suivi. Les données de phase I/II présentées l’an dernier chez huit participants montraient 35 jalons (milestones) acquis dans l’ensemble du groupe — soit environ quatre compétences par patient en moyenne. Les améliorations étaient décrites comme multidomaines, durables, et continuant à se renforcer au fil du temps.
Le syndrome de Rett est une maladie neurologique dévastatrice qui touche principalement les filles. Les enfants présentent souvent des retards de développement avant de perdre des jalons acquis auparavant vers l’âge de 18 mois à 2–3 ans, suivis d’une période de stabilité relative marquée par des déficits profonds de l’usage des mains, de la communication et de la motricité globale.
La conception de la thérapie reflète trois priorités : délivrer la thérapie aux zones clés du cerveau impliquées dans le syndrome de Rett, utiliser un construit qui code le gène MECP2 humain en pleine longueur afin d’assurer la traduction d’une protéine fonctionnelle, et contraindre et réguler l’expression du transgène car MECP2 a une fenêtre thérapeutique très étroite et est hautement toxique en cas de surexpression. La technologie de régulation de l’expression est attribuée aux travaux de Stuart Cobb et de son équipe à Edinburgh et est décrite comme propriétaire de Neurogene.
Sur le plan de la sécurité, l’entreprise avait observé un syndrome d’activation macrophagique (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) à la dose de 3E15 et opère désormais à la dose de 1E15 dans l’étude pivot. La dose de 1E15 est trois fois inférieure à celle à laquelle le HLH est survenu. Neurogene a ajouté la ferritine à ses analyses standard de surveillance immunitaire et suit des critères clés, dont l’hyperferritinémie, la cytopénie et la fièvre. Le HLH peut être entièrement réversible s’il est détecté précocement, généralement pris en charge par des corticoïdes en traitement de première intention et par l’anakinra (un agent anti-IL-1) comme option potentielle de deuxième intention. L’entreprise a traité plus de 10 patients au niveau 1E15 sans avoir eu besoin d’intervenir.
Un résultat anormal d’étude de conduction nerveuse a été rapporté chez un patient. Cette anomalie était transitoire et le patient est ensuite revenu dans une plage normale de conduction nerveuse. La neuropathie a été décrite comme un risque potentiel d’effet de classe avec les thérapies géniques AAV, avec des observations dans d’autres programmes et voies d’administration.
Cette nouvelle désignation s’ajoute à un ensemble de reconnaissances réglementaires aux États-Unis, en Europe et au Royaume-Uni, et devrait accélérer le développement et l’examen, renforçant potentiellement la position concurrentielle de Neurogene dans les thérapies du syndrome de Rett et offrant aux parties prenantes une trajectoire réglementaire plus claire vers une éventuelle autorisation.