Les avancées génomiques façonnent la médecine de précision pour les maladies neurodégénératives
Les technologies génomiques, y compris le séquençage du génome entier et les scores de risque polygénique, font progresser la médecine de précision pour les maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson. La recherche révèle des interactions génétiques complexes dans des conditions comme le syndrome des tumeurs hamartomateuses PTEN et des signatures métaboliques spécifiques au sexe dans la maladie d'Alzheimer. L'intégration de la génomique avec la neurobiologie moléculaire offre un potentiel pour un diagnostic et un traitement plus précis.
Les récentes avancées dans les technologies génomiques ont considérablement amélioré notre compréhension de la neurodégénérescence, avec des techniques comme le séquençage du génome entier, le séquençage à lecture longue et les études de population à grande échelle qui élargissent la gamme des facteurs de risque génétiques identifiés et découvrent de nouveaux mécanismes de maladie et voies biologiques qui pourraient servir de cibles thérapeutiques. Ces outils ont conduit à la découverte de variants liés aux maladies et ont élargi notre compréhension de la relation entre génotype et phénotype dans un large éventail de syndromes neurodégénératifs, des troubles monogéniques aux maladies complexes et multifactorielles telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la dégénérescence lobaire frontotemporale.
Les technologies génomiques ont révolutionné l'étude des troubles neurodégénératifs. Les méthodes de séquençage à haut débit, y compris le séquençage de l'exome entier, le séquençage du génome entier et le séquençage à lecture longue, ont permis d'explorer le génome humain à une échelle sans précédent et à un coût remarquablement bas. L'information génétique façonne de plus en plus les décisions de diagnostic et de traitement.
Dans la maladie d'Alzheimer, qui présente une forte prédisposition génétique, les études d'association pangénomique ont identifié de multiples loci de risque, mais de nombreux variants non codants restent non caractérisés. Les scores de risque polygénique basés sur l'apprentissage automatique améliorent la prédiction en modélisant l'épistasie génétique et les risques spécifiques au sexe. La recherche révèle des signatures et des facteurs métaboliques spécifiques au sexe et au génotype APOE pour la médecine de précision dans la maladie d'Alzheimer.
Pour le syndrome des tumeurs hamartomateuses PTEN, causé par des variants germinaux de PTEN, le séquençage du génome entier de 599 individus atteints de PHTS et de membres de leur famille a montré que les phénotypes sont façonnés par des interactions gène-gène complexes au-delà du seul PTEN. Des variants pathogènes ou probablement pathogènes dans des gènes associés au cancer ont été identifiés chez 37 individus (6,8%), le plus fréquemment dans MITF, DICER1 et BRCA2, tandis que 43 (7,9%) présentaient des variants dans des gènes liés aux troubles neurodéveloppementaux, notamment DHCR7, POLG et ARSA. Les analyses pangénomiques ont identifié des loci modificateurs candidats fonctionnellement liés à PTEN, notamment dans ZNF713, TPTE2P1 et PDPK1.
L'intégration continue de la génomique, de la neurobiologie moléculaire et de la science des données offre un grand potentiel pour un diagnostic et un traitement plus précis et biologiquement informés des troubles neurodégénératifs. Cependant, la traduction de ces connaissances génétiques dans la pratique clinique reste difficile en raison des défis liés à l'interprétation des variants et de la validation fonctionnelle limitée des nouvelles découvertes. Les améliorations dans la classification des variants, la détection des variants structurels et des expansions de répétitions, et la combinaison des données transcriptomiques, protéomiques et fonctionnelles aident à mieux déterminer la pathogénicité des variants.