La génomique et la multiomique spatiale font progresser la médecine de précision, de la recherche à la pratique clinique

Les signatures moléculaires des maladies intègrent des avancées technologiques, biologiques et computationnelles afin de faire passer la génomique du stade de la recherche à des applications cliniques concrètes en oncologie, en médecine néonatale, dans les maladies rares et en pharmacogénomique. Un écosystème associant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la génomique fonctionnelle, la pangénomique, l’ingénierie génomique et des outils d’analyse fondés sur l’IA transforme les soins en recentrant l’attention sur des approches prédictives, préventives et personnalisées.

Le séquençage du génome entier (WGS) a été intégré au diagnostic standard, révolutionnant la pédiatrie et la médecine d’urgence grâce à la capacité d’établir un diagnostic génétique en quelques heures seulement via le séquençage ultra-rapide. Des technologies nanopore distribuées dans le cloud ont permis un diagnostic rapide de pathologies génétiques en moins de 8 heures, facilitant des traitements salvateurs chez des patients gravement malades en unités de soins intensifs (ICU) pédiatriques et adultes. À New York, l’initiative GUARDIAN a dépisté 100,000 nouveau-nés pour des gènes associés à des affections nécessitant une intervention clinique immédiate, identifiant avec succès une variante actionnable chez environ 3.7% des nourrissons dépistés, qui aurait été manquée par les panels conventionnels de dépistage néonatal. Le Royaume-Uni et d’autres grands pays ont décidé de mettre en œuvre le WGS pour tous les nouveau-nés, illustrant un changement de paradigme selon lequel la médecine de précision commence dès la naissance, et pas uniquement avec le diagnostic d’une maladie.

La prise en charge du cancer évolue d’un traitement fondé sur l’organe vers des décisions thérapeutiques fondées sur la biologie, le profilage génomique complet (CGP) constituant le socle de cette transition. L’analyse génomique spécifique de la tumeur est considérée comme la base de la médecine personnalisée, utilisée pour déterminer les meilleures options thérapeutiques et le pronostic, ainsi que pour évaluer et gérer le statut de la maladie résiduelle minimale (MRD). Les mutations conductrices (driver) les plus courantes, comme celles touchant TP53, EGFR, KRAS, PIK3CA et APC, sont bien connues et présentes dans divers types de tumeurs solides, notamment le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la prostate et le mélanome. Bon nombre de ces mutations, qui alimentent des cancers dans différents organes, disposent d’un éventail de thérapies ciblées, ce qui permet au CGP d’associer plus précisément les patients porteurs de mutations spécifiques aux traitements appropriés.

À ce jour, l’efficacité du CGP a eu l’impact le plus marqué pour orienter les traitements du NSCLC, portée par des recommandations encourageant un dépistage large des biomarqueurs dans les maladies avancées afin de révéler des mutations actionnables pouvant être ciblées par des thérapies spécifiques. Le CGP influence désormais les décisions thérapeutiques dans plusieurs des cancers les plus fréquents et les plus meurtriers. L’essai clinique OlympiA évaluant olaparib chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif avec des mutations BRCA1 et BRCA2 a montré qu’elles bénéficiaient du médicament en situation adjuvante, avec des données indiquant qu’un traitement administré directement après les interventions de première ligne telles que la chirurgie ou la radiothérapie réduisait le risque de décès jusqu’à 32% dans les années suivantes.

La biopsie liquide et l’ADN tumoral circulant (ctDNA) ont encore renforcé l’utilité du CGP en oncologie, en permettant la détection de mutations de résistance et le suivi non invasif de la maladie. Ces technologies ont favorisé un passage d’un paradigme réactif à un paradigme anticipatif dans la prise en charge du cancer. Au cours des 10 dernières années, des panels hybrides ont émergé afin de capturer les insertions et délétions (indels), les variations du nombre de copies, ainsi que les variants structuraux. Des signatures plus complexes, telles que la charge mutationnelle tumorale (TMB) et le statut microsatellites instables (MSI)-high, désormais incluses dans ces tests, peuvent guider la sélection des immunothérapies. Les cinq dernières années ont vu des avancées incluant RNA-seq pour améliorer la détection des fusions et des variants d’épissage, le séquençage de l’ARN étant associé à une probabilité de 15 à 20% plus élevée d’identifier des fusions, tout en fournissant un instantané plus clair de l’activité tumorale.

Dans le monde, plus de 300 millions de personnes souffrent de maladies génétiques rares, et beaucoup endurent des années d’examens sans résultats concluants. Le séquençage de l’exome entier et du génome entier a, dans certaines études, apporté à 60% des sujets de séries de cas des diagnostics neurologiques confirmés. Des diagnostics moléculaires rapides aident les praticiens à intervenir potentiellement plus tôt, afin de faciliter les examens médicaux et génétiques chez les patients et leurs proches, et de permettre des décisions cliniques plus efficaces et plus efficientes. Les initiatives et objectifs liés au génome de population mondial et au pangenome humain ont démontré leur capacité à contribuer à une interprétation et à des diagnostics des variants plus équitables à l’échelle internationale.

Les tests pharmacogénomiques anticipent et révèlent une probabilité accrue de réactions indésirables aux médicaments et d’échecs thérapeutiques. Les données montrent que la génomique influence la posologie de médicaments majeurs tels que les chimiothérapies et les antidépresseurs, en déterminant la fonction d’enzymes spécifiques et la manière dont différents médicaments sont métabolisés en raison de variants génétiques. Avec une utilisation croissante dans la pratique quotidienne, on s’attend à ce que la pharmacogénomique devienne l’une des fonctionnalités courantes des dossiers médicaux électroniques et des systèmes d’aide à la décision clinique.

La technologie CRISPR progresse d’un outil de laboratoire et de recherche vers une application clinique et thérapeutique. D’ici 2025, des avancées de pipelines thérapeutiques de qualité clinique et des autorisations réglementaires sont attendues pour les approches CRISPR.

La multiomique spatiale permet aux scientifiques d’interroger directement des échantillons de patients d’une manière jusqu’alors impossible. La biologie spatiale permet aux chercheurs de répondre simultanément à deux questions essentielles : quelles cellules sont présentes dans un échantillon, et que font-elles. Avant l’émergence des techniques spatiales, les chercheurs devaient s’appuyer sur des analyses en vrac (bulk), qui fournissaient une vue d’ensemble de l’expression des gènes ou des protéines dans l’ensemble de l’échantillon. Avec l’arrivée des méthodes à l’échelle de la cellule unique, il est devenu possible d’affiner ces résultats, mais ces techniques ne peuvent toujours pas fournir d’informations détaillées sur l’architecture tissulaire ou sur les interactions entre cellules.

Au Spatial Multiomics Core de la Mayo Clinic, la majorité des demandes reçues portent sur l’oncologie, où la mise au jour des interactions entre la tumeur et les cellules immunitaires est essentielle pour comprendre la biologie sous-jacente. Le core développe activement des technologies omiques qui vont au-delà des découvertes initiales, en s’étendant au suivi de l’évolution de la maladie et des réponses des patients aux interventions médicales. Des programmes en cours suivent les effets des thérapeutiques fondées sur l’ARN et sur CRISPR sur leurs cibles cellulaires dans un contexte spatial.

Dans une étude récente, des chercheurs ont utilisé une transcriptomique spatiale à haute résolution pour mettre en évidence comment le contexte spatial peut influencer l’expression génique et la plasticité des cellules tumorales dans le carcinome à cellules de Merkel (MCC), une forme rare mais agressive de cancer de la peau. Cela les a conduits à identifier des marqueurs pronostiques potentiels du comportement tumoral et des cibles thérapeutiques visant à prévenir la résistance. Si les cellules de MCC sont entourées de kératinocytes normaux, elles deviennent également plus normales, même si elles conservent le même contexte génétique. Depuis que les chercheurs ont commencé à utiliser la transcriptomique spatiale dans leurs travaux de recherche il y a environ quatre ans, des avancées technologiques significatives ont eu lieu en termes de débit, de résolution et de couverture, grâce aux équipements et outils disponibles dans le commerce.