Avances de la terapia génica con AAV para la DMAE neovascular y las enfermedades hereditarias de la retina

La terapia génica basada en virus adenoasociados (AAV) ofrece una administración intraocular sostenida de agentes antiangiogénicos con un único tratamiento para la degeneración macular asociada a la edad neovascular, lo que podría superar la carga de las inyecciones frecuentes que requieren las terapias actuales. Entre los principales candidatos clínicos se encuentran RGX-314, ADVM-022, 4D-150 y NG101.

La degeneración macular asociada a la edad neovascular (nAMD) es una de las principales causas de pérdida visual irreversible en las personas mayores, impulsada por la neovascularización coroidea y la desregulación de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). A nivel mundial, se estima que aproximadamente el 8,69% de las personas de 45-85 años están afectadas por la DMAE. Aunque la DMAE seca representa aproximadamente el 85-90% de todos los casos de DMAE, la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, es responsable de la mayoría de las pérdidas visuales graves y rápidas asociadas a la enfermedad.

Este subtipo se caracteriza por el desarrollo patológico de neovascularización coroidea (CNV), en la que vasos sanguíneos anómalos originados en la coroides penetran a través de la membrana de Bruch hacia el espacio subretiniano. Estos vasos recién formados presentan fugas y son estructuralmente inmaduros, lo que incrementa la permeabilidad vascular, el edema macular, la hemorragia subretiniana y el daño posterior a los fotorreceptores y al epitelio pigmentario de la retina. El principal impulsor molecular de esta neovascularización es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se sobreexpresa en respuesta al estrés oxidativo, la hipoxia y la inflamación retiniana en el ojo envejecido.

La terapia estándar actual para la nAMD consiste en inyecciones intravítreas repetidas de agentes anti-VEGF, como ranibizumab, brolucizumab, aflibercept (dirigido a VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario) y faricimab (dirigido a VEGF-A y angiopoyetina-2). Estos biológicos actúan neutralizando VEGF-A e inhibiendo su interacción con los receptores de VEGF en las células endoteliales, suprimiendo así el crecimiento neovascular y la fuga vascular. Si bien estos tratamientos han mejorado de forma significativa los resultados visuales, requieren administraciones frecuentes, a menudo mensuales o bimensuales, para mantener la eficacia. Esta carga terapéutica afecta tanto a los pacientes como a los sistemas sanitarios, lo que se traduce en una adherencia deficiente, una supresión incompleta de la enfermedad y actividad recurrente de la misma.

Los vectores AAV han demostrado una promesa excepcional debido a su capacidad para transducir células retinianas no divisorias, mediar una expresión génica a largo plazo y presentar una inmunogenicidad mínima en los tejidos oculares. La expresión mediada por AAV de proteínas anti-VEGF podría eliminar la necesidad de inyecciones frecuentes, mejorando así la adherencia al tratamiento y los resultados clínicos.

Los avances en la ingeniería de vectores, la optimización de promotores y la modulación inmunitaria se están impulsando junto con retos clave como la inmunidad preexistente y la inflamación. Las direcciones futuras incluyen cápsides de nueva generación, regímenes de combinación y una selección precisa de pacientes.

En el campo más amplio de la terapia génica, múltiples aprobaciones en trastornos genéticos raros han demostrado que la terapia génica puede tratar enfermedades. Los cuellos de botella en la fabricación, las limitaciones de administración y los costes siguen limitando quién puede beneficiarse de estos tratamientos avanzados. El campo está pasando de curas a medida, únicas, hacia tratamientos que puedan llegar de forma realista a pacientes más allá de las enfermedades ultra raras.

Muchas de las primeras terapias génicas aprobadas dirigidas al hígado utilizan vectores virales adenoasociados (AAV), que administran genes terapéuticos que permanecen episomales en lugar de integrarse en el genoma. Este enfoque puede producir una fuerte eficacia inicial, pero a medida que las células hepáticas se dividen y el órgano crece, el ADN terapéutico puede diluirse progresivamente, lo que podría erosionar la expresión génica con el tiempo. En pacientes pediátricos, cuyos hígados aún se están expandiendo con rapidez, esto plantea preguntas fundamentales sobre la durabilidad, la redosificación y si las terapias génicas de dosis única pueden realmente proporcionar un beneficio permanente.

AAVantgarde Bio está desarrollando programas de terapia génica para enfermedades hereditarias de la retina y trabajando para abordar las limitaciones del tamaño del transgén que han restringido las aplicaciones de los vectores AAV.