Nuevos enfoques apuntan a proteínas del cáncer y vías de enfermedades inmunes
Investigadores describen una función intrínseca tumoral de PD-L1 en la progresión del cáncer de pulmón, más allá de su papel en la evasión inmunitaria. En paralelo, presentan un método sistemático para descubrir “pegamentos moleculares” capaces de degradar proteínas patogénicas y revisan estrategias emergentes para mejorar el tratamiento de enfermedades inflamatorias inmunomediadas.
Un equipo de investigación dirigido por el Prof. Ki-Young Lee, de la Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, ha revelado una función intrínseca tumoral previamente no reconocida de la molécula de punto de control inmunitario PD-L1, lo que aporta nuevas claves mecanísticas sobre la progresión del cáncer de pulmón. PD-L1 (Programmed death-ligand 1) ha sido ampliamente conocida por su papel en ayudar a los tumores a evadir la vigilancia inmunitaria al suprimir las respuestas inmunes antitumorales. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que PD-L1 también puede regular vías de señalización intracelular dentro de las células cancerosas.
Al integrar análisis transcriptómicos de conjuntos de datos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) derivados de pacientes con experimentos funcionales y moleculares, el equipo del Prof. Lee demostró que PD-L1 actúa como un regulador crítico de la autofagia y de redes de señalización relacionadas con la metástasis dentro de las células tumorales. Mediante edición génica mediada por CRISPR-Cas9 y análisis de interacción proteína-proteína, los investigadores identificaron un nuevo mecanismo molecular por el cual PD-L1 regula directamente la señalización de la autofagia.
La depleción de PD-L1 en modelos de cáncer de pulmón dio lugar a una menor proliferación celular, disminución de la migración y de la capacidad de formación de colonias, y supresión del crecimiento tumoral y de la metástasis en modelos de xenoinjerto. Estos hallazgos demuestran que PD-L1 intrínseca tumoral desempeña un papel funcional en la progresión del cáncer más allá de su actividad canónica de regulación inmunitaria. El estudio se publicó en línea el 18 de febrero de 2026 en la revista internacional Experimental Hematology & Oncology.
En un avance separado en el descubrimiento de fármacos, equipos dirigidos por Georg Winter (Director Científico del AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence e investigador principal adjunto del CeMM Research Center for Molecular Medicine en Viena, Austria) y Michael Erb (profesor asociado en el Scripps Research Institute en La Jolla, California, EE. UU.) desarrollaron un nuevo método para descubrir de forma sistemática pegamentos moleculares (molecular glues). Estas pequeñas moléculas inducen interacciones entre proteínas que normalmente no se unirían entre sí, lo que permite que las proteínas causantes de enfermedad entren en contacto con enzimas celulares de degradación y sean eliminadas de manera selectiva por la propia célula.
Partiendo de una pequeña molécula que ya se une a una proteína diana, los investigadores generaron miles de variantes químicas al acoplar sistemáticamente diferentes bloques de construcción molecular. Cada variante remodela sutilmente la superficie de la proteína, lo que potencialmente permite nuevas interacciones proteína–proteína. Estos compuestos se cribaron directamente en células vivas, sin purificación previa, mediante un ensayo sensible que informa si la proteína diana está siendo degradada. Esto permitió identificar con rapidez compuestos activos dentro de un vasto espacio químico.
Como prueba de principio, los investigadores se centraron en ENL, una proteína que desempeña un papel central en ciertas formas de leucemia aguda. Entre varios miles de compuestos evaluados, el equipo identificó una molécula que desencadena de forma eficiente y selectiva la degradación de ENL en células leucémicas. El compuesto afecta principalmente a ENL y a los programas génicos downstream controlados por esta proteína, lo que conduce a una marcada reducción del crecimiento de células leucémicas dependientes de ENL.
El compuesto actúa mediante un mecanismo cooperativo característico de los pegamentos moleculares. En lugar de unirse con fuerza a todos los socios de interacción, primero se une a ENL y luego crea una nueva superficie de interacción que recluta una ligasa de ubiquitina celular, que marca a ENL para su degradación. El estudio se publicó en Nature Chemical Biology el 16 de febrero de 2026.
Mientras tanto, los avances en la comprensión de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMIDs) están redefiniendo los enfoques frente a afecciones como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), la artritis reumatoide y la psoriasis. La IBD, que afecta a alrededor de 10 millones de personas en todo el mundo, es un ejemplo. Con inflamación crónica y brotes impredecibles, la enfermedad ilustra lo complejas que pueden ser las IMIDs.
A pesar de los avances, la IBD sigue siendo una enfermedad marcada por la incertidumbre tanto para pacientes como para médicos. Las causas son complejas, los síntomas pueden variar de forma drástica y lo que funciona bien para una persona puede no funcionar para otra. En la actualidad, determinar la medicación adecuada a menudo se reduce a un enfoque de “ensayo y error”, y aun cuando los síntomas mejoran, la remisión a largo plazo no está garantizada. Investigaciones recientes sugieren que aproximadamente 1 de cada 4 personas con IBD requiere cirugía dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico, lo que subraya la necesidad de opciones más duraderas, dirigidas y menos invasivas.
La investigación orientada a usar múltiples fármacos o a abordar múltiples dianas con un solo medicamento puede ayudar a lograr resultados más potentes y duraderos. Mediante la integración de genética, biomarcadores y datos clínicos, los equipos de investigación pretenden incorporar la medicina de precisión en todas las fases del desarrollo de fármacos, comenzando desde la investigación temprana.