Un nanofármaco ROS autorreforzante y los LYTAC basados en ferritina impulsan la terapia dirigida a tumores
Un nanofármaco autorreforzante generador de ROS y una plataforma LYTAC modular basada en ferritina representan dos nuevas estrategias de nanopartículas para la terapia dirigida a tumores, con alta carga de fármaco, degradación eficiente de proteínas e inhibición del crecimiento tumoral in vivo.
Dos estudios recientes describen nuevas estrategias basadas en nanopartículas para la terapia dirigida a tumores. Uno presenta un nanofármaco de ingrediente farmacéutico activo completo autorreforzante que genera especies reactivas de oxígeno sin excitación externa ni oxígeno, mientras que el otro informa sobre una plataforma modular de quimera dirigida a lisosomas basada en ferritina que degrada proteínas de membrana para inhibir el crecimiento tumoral.
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) han surgido como agentes terapéuticos prometedores en el tratamiento de tumores. Sin embargo, las terapias convencionales basadas en ROS a menudo presentan una disminución o pérdida completa de la eficacia antineoplásica debido a un daño por estrés oxidativo insuficiente, derivado principalmente de una capacidad limitada de generación de ROS y de la dependencia de excitación y oxígeno. Para abordar esto, los investigadores desarrollaron un nanofármaco de ingrediente farmacéutico activo (API) completo autorreforzante (CFL FAND), ensamblado con cloroperoxidasa (CPO), Fe3+ e hidroperóxido de ácido linoleico (LAOOH). Esta nanoplataforma aprovecha productos endógenos para reactivar el API, permitiendo reacciones en cascada in situ para alterar la homeostasis redox. La CPO cataliza el H2O2 intracelular en ácido hipocloroso (HClO), mientras que el Fe3+ es reducido por el glutatión a Fe2+, lo que facilita la generación de radicales hidroxilo (•OH) mediante la reacción de Fenton. Tanto los metabolitos downstream HClO como Fe2+ reaccionan además con LAOOH a través del mecanismo de Russell para producir oxígeno singlete (1O2), logrando la formación de múltiples ROS (HClO-•OH–1O2) sin estímulos ni oxígeno, que amplifican sinérgicamente el estrés oxidativo. Los FAND poseen un contenido de carga de API excepcionalmente alto (100 % en peso) y un perfil de degradación activado por la acidez tumoral, lo que inherentemente mejora la eficacia terapéutica mientras minimiza la toxicidad sistémica.
En un estudio aparte, los investigadores desarrollaron una plataforma LYTAC modular basada en ferritina de cadena pesada humana (HFn), aprovechando su función de presentación de péptidos y la endocitosis lisosomal mediada por TfR1. Las quimeras dirigidas a lisosomas (LYTAC) tienen potencial terapéutico al degradar proteínas asociadas a la patogénesis, pero los sistemas LYTAC actuales a menudo requieren un esfuerzo considerable para su construcción caso por caso y carecen de una plataforma modular conveniente. El sistema comprende un andamiaje de HFn bioingenierizado con afinidad mejorada por TfR1 y affibodies específicos del objetivo conjugados a la HFn mediante el sistema SpyTag-SpyCatcher. Usando este enfoque, los HFn-LYTAC degradan eficientemente el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 y el ligando de muerte programada 1. Los estudios mecanísticos indican que la plataforma HFn-LYTAC media la degradación a través de dos mecanismos distintos: una vía endocítica dependiente de TfR1 así como el efecto de tamaño de nanopartícula y ligando multivalente. In vivo, los HFn-LYTAC inhiben el crecimiento tumoral con una seguridad favorable.