Avances en la terapia con células CAR T: remisiones a largo plazo, resultados de embarazos y nuevos datos de ensayos

Los hallazgos recientes de múltiples estudios y presentaciones destacan tanto el potencial terapéutico como los desafíos continuos de la terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR T). Los datos de seguimiento a diez años de un ensayo fundamental en linfoma muestran que una única infusión puede producir remisiones duraderas, mientras que un estudio internacional independiente informa embarazos saludables en mujeres con enfermedades autoinmunes después del tratamiento con células CAR T. Los nuevos resultados de ensayos en carcinoma hepatocelular y la investigación mecanicista sobre la disfunción de las células T también amplían la comprensión del campo.

En el ensayo de linfoma, 12 de 38 pacientes tratados con una dosis única de terapia con células CAR T dirigida a CD19 permanecieron sin linfoma a los 10 años. La supervivencia libre de linfoma a 10 años fue del 38% en general, incluyendo un 32% entre pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y un 47% entre aquellos con linfoma folicular. No se produjeron recaídas después de 5,4 años de seguimiento, y ningún paciente con linfoma folicular recayó después de 2,7 años. La supervivencia global a 10 años fue del 17% en el grupo de LBDCG y del 50% en el grupo de linfoma folicular. Los resultados, publicados en el New England Journal of Medicine, indican que la terapia con células CAR T dirigidas a CD19 puede lograr remisiones a largo plazo y podría curar a algunos pacientes. En cuanto a la seguridad, dos pacientes presentaron neutropenia persistente de grado 2 o 3, y nueve pacientes desarrollaron segundos cánceres primarios, para una incidencia acumulada a 10 años del 21% en comparación con el 11% en una población emparejada.

Un estudio internacional publicado en el New England Journal of Medicine examinó los embarazos después de la terapia con células CAR T en mujeres con enfermedades autoinmunes graves. Entre los 14 embarazos y 8 nacimientos documentados, no se informaron complicaciones, y todos los bebés nacieron sanos con un sistema inmunitario apropiado para su edad. La enfermedad autoinmune no reapareció durante el embarazo, aunque las pacientes habían suspendido la medicación inmunosupresora, lo que respalda la interrupción del tratamiento y la planificación familiar para estas pacientes.

Una cohorte piloto de un ensayo de fase 1/2 evaluó una estrategia de dosis densa para la terapia con células CAR T dirigidas a CD19 en linfoma no Hodgkin de células B recaído/refractario, con una segunda infusión el día 14 a la misma dosis y sin linfodepleción repetida. Diecisiete de los 20 pacientes tratados recibieron ambas infusiones. El síndrome de liberación de citoquinas de cualquier grado ocurrió en el 59% y la neurotoxicidad en el 18%. La re-expansión de las células CAR T después de la segunda infusión ocurrió en el 94% de los pacientes. Las tasas de respuesta global y completa fueron del 47% y 41%, respectivamente. Entre los respondedores, la tasa de duración de respuesta a 8 años fue del 63%, en comparación con el 26% en pacientes tratados con una sola infusión, lo que indica respuestas duraderas con la re-dosificación temprana.

Un ensayo de primera-in-humano evaluó C-CAR031, un producto de células CAR T específico de GPC3 con un receptor de TGFβ tipo II negativo dominante, en 36 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado y refractario al tratamiento. El síndrome de liberación de citoquinas ocurrió en 34 pacientes, con dos casos de grado 3, y nueve pacientes tuvieron eventos adversos no hematológicos de grado 3 o superior. Se observó regresión tumoral en 32 pacientes, con una reducción máxima mediana del 41,6% en las lesiones diana. La tasa de respuesta objetiva fue del 44,4%, y la duración mediana de la respuesta fue de 4,4 meses. La supervivencia libre de progresión mediana fue de 4,2 meses y la supervivencia global mediana de 14,2 meses. Los análisis sugirieron que la pérdida de antígeno GPC3 y el aumento de los niveles de TGFβ pueden contribuir a la resistencia.

Una investigación publicada en Nature Cancer identificó la ferroptosis impulsada por hierro como un determinante de la disfunción de las células CAR T. Los análisis integrados de muestras clínicas de pacientes con mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda mostraron que la expansión rápida de CAR T después de la infusión es seguida por una fase de disminución con características asociadas a ferroptosis y hierro sérico elevado. El exceso de hierro intracelular deterioró la función de las células CAR T al promover la ferroptosis a través de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y peroxidación lipídica, en parte mediante la remodelación lipídica asociada a ACSL4. La ablación genética de ACSL4 en las células CAR T mejoró sustancialmente la eficacia antitumoral, señalando una barrera abordable para las respuestas CAR T duraderas.

La infección sigue siendo una complicación común y clínicamente significativa después de la terapia con células CAR T, con tasas de infección reportadas que varían aproximadamente del 45% al 72% según los datos. El período de mayor riesgo es dentro de los primeros 30 días posteriores a la infusión, pero la vulnerabilidad puede extenderse más allá de la ventana aguda, particularmente con citopenias persistentes e hipogammaglobulinemia. Las infecciones tempranas son con mayor frecuencia bacterianas, mientras que las infecciones oportunistas se vuelven más prominentes entre los días 30 y 100, y la desregulación inmunitaria a largo plazo puede mantener el riesgo más allá de los 100 días. Las tasas de infección generales comúnmente superan el 30% al 50%, lo que subraya la necesidad de profilaxis y monitoreo estructurados.

En la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular, Fate Therapeutics presentó datos sobre sus programas de células CAR T listas para usar. En un estudio de Fase 1 de FT819 en lupus eritematoso sistémico, tres pacientes que recibieron una dosis única sin quimioterapia de acondicionamiento lograron respuesta SRI-4, y dos de tres alcanzaron un estado de baja actividad de la enfermedad lúpica, con depleción de los principales clones de células B que duró hasta 12 meses. Los datos preclínicos de FT839, una terapia dual con células CAR T dirigida a CD19 y CD38, mostraron una depleción de más del 99% de las células B, plasmablastos y células plasmáticas, y más del 90% de las células T activadas en muestras de artritis reumatoide y LES, mientras que preservó las células T no activadas. Los datos preclínicos de FT836, dirigido a antígenos MICA/B, demostraron control tumoral en múltiples modelos de xenoinjerto, y la terapia se está evaluando en ensayos clínicos para tumores sólidos avanzados y mieloma múltiple recaído/refractario. La FDA ha seleccionado FT819 para su Programa Piloto de Desarrollo y Preparación de Química, Fabricación y Controles.