La genómica y la multiómica espacial impulsan la medicina de precisión de la investigación a la práctica clínica

Las firmas moleculares de las enfermedades están integrando avances tecnológicos, biológicos y computacionales para transformar la genómica de una herramienta de investigación a aplicaciones clínicas prácticas en oncología, medicina neonatal, enfermedades raras y farmacogenómica. Un ecosistema de secuenciación de nueva generación (NGS), genómica funcional, pangenómica, ingeniería del genoma y herramientas analíticas basadas en IA está cambiando la atención sanitaria al desplazar el foco hacia enfoques predictivos, preventivos y personalizados.

La secuenciación del genoma completo (WGS) se ha incorporado al diagnóstico estándar, revolucionando la medicina pediátrica y de urgencias gracias a la capacidad de realizar diagnósticos genéticos en tan solo unas pocas horas mediante secuenciación ultrarrápida. Las tecnologías distribuidas de nanoporo en la nube permitieron el diagnóstico rápido de afecciones genéticas en menos de 8 horas, facilitando tratamientos que salvan vidas para pacientes en estado crítico tanto en UCIs pediátricas como de adultos. La iniciativa GUARDIAN en la ciudad de Nueva York analizó a 100.000 recién nacidos en busca de genes asociados a afecciones que requieren intervención clínica inmediata, identificando con éxito una variante accionable en aproximadamente el 3,7% de los bebés evaluados que se habría pasado por alto con los paneles convencionales de cribado neonatal. El Reino Unido y otros países importantes han decidido implementar la WGS para todos los recién nacidos, lo que demuestra un cambio de paradigma: la medicina de precisión comienza con un recién nacido, no simplemente con el diagnóstico de una enfermedad.

La atención oncológica está evolucionando de tratamientos basados en el órgano a decisiones terapéuticas basadas en la biología, y el perfil genómico integral (CGP) es la piedra angular de este cambio. El análisis genómico específico del tumor se considera la base de la medicina personalizada, y se utiliza para determinar las mejores opciones terapéuticas y el pronóstico, así como para evaluar y gestionar el estado de la enfermedad mínima residual (MRD). Las mutaciones conductoras más comunes, como las de TP53, EGFR, KRAS, PIK3CA y APC, son bien conocidas y aparecen en distintos tipos de tumores sólidos como el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata y el melanoma. Muchas de estas mutaciones que impulsan cánceres en diferentes órganos cuentan con una gama de terapias dirigidas, lo que permite que el CGP empareje con mayor precisión a los pacientes que presentan mutaciones específicas con tratamientos adecuados.

La eficacia del CGP ha tenido hasta la fecha su mayor impacto al orientar los tratamientos del NSCLC, impulsada por guías que fomentaron un cribado amplio de biomarcadores en la enfermedad avanzada para revelar mutaciones accionables que pudieran abordarse con terapias dirigidas. Hoy, el CGP influye en las decisiones terapéuticas en muchos de los cánceres más frecuentes y más letales. El ensayo clínico OlympiA de olaparib en pacientes con cáncer de mama HER2-negativo con mutaciones BRCA1 y BRCA2 mostró que se beneficiaron del fármaco en el contexto adyuvante; los datos indicaron que administrarlo directamente tras intervenciones de primera línea como la cirugía o la radioterapia redujo el riesgo de muerte hasta en un 32% en los años posteriores.

La biopsia líquida y el ADN tumoral circulante (ctDNA) han mejorado aún más la utilidad del CGP en la atención oncológica, al permitir la detección de mutaciones de resistencia y la monitorización de la enfermedad de forma no invasiva. Estas tecnologías han posibilitado un cambio en la atención del cáncer desde un paradigma reactivo a uno anticipatorio. En los últimos 10 años, han surgido paneles híbridos para captar inserciones y deleciones (indels), variantes del número de copias y variantes estructurales. Firmas más complejas para la carga mutacional tumoral (TMB) y la inestabilidad de microsatélites (MSI)-alta, ahora incluidas en estos ensayos, pueden orientar la selección de inmunoterapias. Los últimos cinco años han visto avances que incluyen RNA-seq para mejorar la detección de fusiones y variantes de empalme, y la secuenciación de ARN se ha asociado con una probabilidad entre un 15 y un 20% mayor de identificar fusiones, además de ofrecer una imagen más clara de la actividad tumoral.

Más de 300 millones de personas padecen trastornos genéticos raros en todo el mundo, y muchas soportan años de pruebas sin resultados concluyentes. La secuenciación del exoma completo y del genoma completo ha proporcionado, en algunos estudios, diagnósticos neurológicos confirmados al 60% de los sujetos de estudios de caso. Los diagnósticos moleculares rápidos ayudan a los profesionales a intervenir potencialmente antes para facilitar pruebas médicas y genéticas en pacientes y sus familiares, así como a respaldar decisiones clínicas más eficaces y eficientes. Las iniciativas y los objetivos del genoma poblacional mundial y del pangenoma humano han demostrado la capacidad de contribuir a la equidad en la interpretación de variantes y en el diagnóstico a escala global.

Las pruebas farmacogenómicas anticipan y revelan una mayor probabilidad de reacciones adversas a fármacos y fracasos terapéuticos. La evidencia muestra que la genómica influye en la dosificación de fármacos importantes como quimioterápicos y antidepresivos al determinar la función de enzimas específicas y cómo se metabolizan distintos medicamentos debido a variantes genéticas. Con un uso creciente en la práctica diaria, se espera que la farmacogenómica se convierta en una de las características rutinarias de las historias clínicas electrónicas y de los sistemas de apoyo a la decisión clínica.

La tecnología CRISPR está avanzando de una herramienta basada en el laboratorio y en la investigación hacia una aplicación clínica y terapéutica. Para 2025, se espera que los enfoques CRISPR registren avances en pipelines terapéuticos de grado clínico y obtengan aprobaciones regulatorias.

La multiómica espacial permite a los científicos interrogar directamente muestras de pacientes de una forma que antes no era posible. La biología espacial permite a los investigadores responder dos preguntas críticas al mismo tiempo: qué células hay en una muestra y qué están haciendo. Antes de la aparición de las técnicas espaciales, los investigadores tenían que basarse en análisis a granel, que ofrecían una visión general de la expresión génica o proteica en toda la muestra. Con la llegada de los métodos de célula única, fue posible acotar estos resultados, pero estas técnicas aún no pueden proporcionar información detallada sobre la arquitectura tisular ni sobre las interacciones entre células.

En el Spatial Multiomics Core de la Mayo Clinic, la mayoría de las solicitudes recibidas se centran en oncología, donde desentrañar las interacciones entre el tumor y las células inmunitarias es esencial para comprender la biología subyacente. El core está desarrollando activamente tecnologías ómicas que van más allá de los descubrimientos iniciales, ampliándose hacia la monitorización del curso de la enfermedad y de las respuestas de los pacientes a intervenciones médicas. Programas en curso están siguiendo los efectos de terapias basadas en ARN y en CRISPR sobre sus dianas celulares dentro de un contexto espacial.

En un estudio reciente, los investigadores utilizaron transcriptómica espacial de alta resolución para revelar cómo el contexto espacial puede influir en la expresión génica y la plasticidad de las células tumorales en el carcinoma de células de Merkel (MCC), una forma rara pero agresiva de cáncer de piel. Esto les llevó a identificar posibles marcadores pronósticos del comportamiento tumoral y dianas terapéuticas para prevenir la resistencia. Si las células de MCC están rodeadas de queratinocitos normales, también se vuelven más normales, incluso si mantienen el mismo trasfondo genético. Desde que los investigadores empezaron a usar transcriptómica espacial en su trabajo hace unos cuatro años, se han producido avances tecnológicos significativos en el rendimiento, la resolución y la cobertura que ofrecen los equipos y herramientas disponibles comercialmente.