Avances en la edición genética CRISPR para tratar la insuficiencia cardíaca, la fibrosis quística y el colesterol elevado

Investigadores han desarrollado tres enfoques distintos de edición genética basados en CRISPR dirigidos a la insuficiencia cardíaca, la fibrosis quística y el colesterol elevado, lo que marca avances significativos en la aplicación de la tecnología de edición genética a enfermedades comunes y raras. Las técnicas abarcan desde la mejora mitocondrial hasta la inserción génica no viral y la reducción de lípidos con una sola dosis.

Investigadores de la Universidad Rice y del Baylor College of Medicine desarrollaron un sistema CRISPR no editor que regula la expresión génica para aumentar la producción mitocondrial en las células cardíacas, abordando la crisis energética que subyace a la insuficiencia cardíaca. Esta afección afecta a 6,8 millones de estadounidenses, y se espera que 1 de cada 4 adultos en EE. UU. desarrolle la enfermedad durante su vida. Un tercio de los pacientes desarrolla insuficiencia cardíaca después de un infarto, cuando el corazón lucha por recuperarse y mantener la energía.

El sistema funciona como un interruptor de "encendido", incitando a las células a ensamblar más mitocondrias mediante el control de las vías reguladoras internas. "En lugar de forzar a la célula a producir en exceso un gen, utilizamos CRISPR para estimular y ajustar con precisión sus sistemas reguladores naturales de una manera mesurada", explicó Isaac Hilton, profesor asociado de bioingeniería en Rice y autor principal del estudio publicado en Molecular Therapy. "Eso nos permite potenciar el rendimiento mitocondrial mientras preservamos el equilibrio en la célula, un requisito clave para una traducción clínica segura".

Al ser probado en diversos tipos de células humanas, el sistema logró aumentar la producción de la proteína reguladora, amplificando la función mitocondrial y los niveles de energía celular. Cuando se aplicó a cardiomiocitos humanos —las células cardíacas responsables de las contracciones de bombeo—, el sistema mejoró su tasa de consumo de oxígeno, un indicador de una mejor función mitocondrial. Los investigadores encontraron mejoras similares en la función mitocondrial al probar el sistema en un modelo animal, así como en tejido cardíaco donado de corazones humanos adultos, tanto normales como enfermos.

Los tratamientos actuales para la insuficiencia cardíaca se centran en reducir la demanda energética cardíaca para igualarla al suministro energético deficiente. "Los enfoques convencionales pueden causar complicaciones adicionales con el tiempo, ya que no abordan la raíz del problema", señaló Ravi Ghanta, profesor de cirugía en Baylor y coautor principal del estudio. "Dado que se espera que la insuficiencia cardíaca sea más prevalente, es especialmente crítico que centremos nuestros esfuerzos en desarrollar tratamientos eficaces".

En un desarrollo aparte, investigadores de la UCLA crearon un enfoque de edición genética basado en nanopartículas lipídicas capaz de insertar un gen sano completo en células de las vías respiratorias humanas, restaurando una función biológica clave en un modelo de laboratorio de fibrosis quística. El estudio demuestra que las nanopartículas lipídicas —diminutas partículas a base de grasa ampliamente utilizadas para administrar vacunas de ARNm— pueden diseñarse para transportar la compleja carga molecular necesaria para la inserción precisa de un gen completo de gran tamaño en el genoma sin utilizar vectores virales.

La fibrosis quística está causada por mutaciones en un solo gen, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o CFTR, que codifica un canal que ayuda a mover cloruro y agua a través de la superficie de las células de las vías respiratorias. Cuando el canal no funciona correctamente, la mucosidad en los pulmones se vuelve espesa y pegajosa, atrapando bacterias y provocando infecciones crónicas y daño pulmonar progresivo. Aunque los fármacos altamente eficaces conocidos como moduladores de CFTR han transformado la atención de muchas personas con fibrosis quística, aproximadamente el 10% de los pacientes produce poca o ninguna proteína CFTR, sin dejar nada sobre lo que esos fármacos puedan actuar.

Dado que existen más de 1700 mutaciones diferentes en el gen CFTR que pueden causar fibrosis quística, el equipo buscó desarrollar un enfoque universal que pudiera corregir cualquiera de estos errores en una sola edición, en lugar de hacerlo individualmente. Las partículas fueron diseñadas para transportar tres componentes de edición genética simultáneamente: la maquinaria CRISPR para cortar el ADN en una ubicación precisa, moléculas guía para dirigirse al sitio genómico correcto y una plantilla de ADN que codifica una copia completa y funcional del gen CFTR.

Los investigadores probaron el sistema en células de las vías respiratorias humanas cultivadas en laboratorio que portaban una mutación grave de fibrosis quística que no responde a los fármacos existentes. Las nanopartículas lograron administrar un gen CFTR sano en aproximadamente el 3-4% de las células. A pesar de esa fracción relativamente pequeña de células corregidas, el tratamiento restauró entre el 88% y el 100% de la función normal del canal CFTR en toda la población celular.

El gen CFTR de reemplazo fue diseñado para maximizar la producción de proteína una vez que ingresaba a la célula, permitiendo que incluso un pequeño número de células corregidas tuviera un efecto desproporcionado. Ese diseño génico, conocido como optimización de codones, fue desarrollado por colaboradores en el laboratorio de Donald Kohn en la UCLA y potencia la producción de la proteína CFTR sin alterar la proteína en sí.

A diferencia de los enfoques que administran ARN mensajero, que deben ser dosificados repetidamente, la nueva estrategia inserta el gen corregido directamente en el genoma, lo que potencialmente permite que las células y sus descendientes continúen produciendo CFTR funcional con el tiempo.

Un ensayo de fase 1, el primero en humanos, de una terapia de edición genética CRISPR-Cas9 dirigida al colesterol fue presentado en las Sesiones Científicas de la American Heart Association y publicado en The New England Journal of Medicine. La terapia se dirige a ANGPTL3, un gen que regula el metabolismo del LDL y los triglicéridos, y se administró como una única infusión intravenosa a pacientes con lípidos elevados a pesar de los tratamientos estándar.

Los pacientes presentaron una reducción dependiente de la dosis de hasta casi el 50% en el colesterol LDL y de casi el 55% en los triglicéridos. No se observaron efectos adversos graves relacionados con la terapia en los datos iniciales, aunque el seguimiento a largo plazo aún está en curso. El enfoque CRISPR está respaldado por la genética humana: se ha demostrado que las personas con mutaciones naturales de pérdida de función que afectan a ANGPTL3 presentan tasas más bajas de enfermedad cardiovascular.

El estudio de fase 1 fue diseñado únicamente para evaluar la seguridad inicial. Si bien la terapia reduce el colesterol LDL y los triglicéridos, aún no se ha demostrado si esto conducirá a una disminución de la mortalidad cardiovascular. La investigación fue respaldada por el Baylor College of Medicine, la American Heart Association y los National Institutes of Health.